Tekstin koko

Agonistien kehitys ja haitat

Dopamiinin kaltaiset lääkkeet eli dopamiiniagonistit (lyhyemmin agonistit) kehitettiin 1960–70-luvuilla korvaamaan levodopaa Parkinsonin taudin hoidossa. Toiveena oli, että niillä olisi sama teho kuin levodopalla, mutta vähemmän haittavaikutuksia. Ensimmäinen kokeiltu agonisti oli apomorfiini, mutta se hylättiin, sillä siitä aiheutui runsaasti haittoja, eikä sitä voinut annostella suun kautta.

Ensimmäinen markkinoille tullut agonisti oli bromokriptiini. Sitä seurasivat mm. pergolidi, kabergoliini ja lisuridi. Nämä kuuluvat torajyväalkaloideihin eli ergot-alkaloideihin, joihin havaittiin liittyvän vakavia sydän- ja keuhkohaittoja, kuten sidekudoksen kasvua eli fibroosia. Nämä lääkkeet ovatkin jääneet käytännössä pois Parkinsonin taudin hoidossa. Niiden tilalle on 1990–2000-luvuilla tullut uusia (ei-ergot) lääkkeitä, jotka eivät ole torajyväalkaloideja rakenteeltaan.

Vuonna 2020 Suomessa on markkinoilla kolme ei-ergot agonistia: pramipeksoli, ropiniroli ja rotigotiini (taulukko 1). Näistä pramipeksolia ja ropinirolia käytetään tabletteina, kun taas rotigotiini on laastari. Lisäksi apomorfiini on tullut uudelleen käyttöön ihon alle pistettävänä tai infusoitavana lääkkeenä.

Taulukko 1. Luettelo Parkinsonin tautiin käytettävistä agonisteista (11/2020)
Yleisnimi Kauppanimet Huomautus
Apomorfiini Apogo Pen; Dacepton Pistettävä
Bromokriptiini Parlodel Käyttö vähäistä
Kabergoliini Cabaser Käyttö vähäistä
Pramipeksoli Oprymea; Pramipexol; Pramipexole; Sifrol Lyhyt- ja pitkävaikutteinen tabletti
Ropiniroli Requip; Ropinirol; Ropinostad Lyhyt- ja pitkävaikutteinen tabletti
Rotigotiini Neupro Laastari

 

Teho

Vain apomorfiinin teho motorisiin oireisiin on levodopaa vastaava, muiden agonistien teho jää heikommaksi. Toisaalta agonistien etuna on, että niiden käyttöön liittyy vähäinen riski tilanvaihtelujen ja tahattomien liikkeiden eli dyskinesioiden syntymisestä, jotka ovat levodopan pitkäaikaiskäytön tyypillisiä ongelmia.

Haitat

Vuosien aikana on havaittu, että agonistien käyttöön liittyy monia haittoja, jotka on huomioitava niitä käytettäessä (Taulukko 2). Haitat eivät juurikaan eroa agonistien kesken ja niitä käsitelläänkin seuraavassa pääosin yhtenä ryhmänä. Ihohaittoja liittyy lähinnä laastarina käytettävään rotigotiiniin ja pistettävään apomorfiiniin.

Taulukko 2. Agonistien tärkeimpiä haittavaikutuksia                           
Haitta  
1 Uneliaisuus, nukahtamiskohtaukset, unihäiriöt, haukottelu (apomorfiini)
2 Impulssikontrollin häiriöt (pelihimo, hyperseksuaalisuus, ostohimo, syömishimo)
3 Vieroitusoireet lääkitystä lopetettaessa
4 Sekavuus, harhat, psykoosi, mania
5 Tahattomien liikkeiden (dyskinesioiden) pahentuminen
6 Pahoinvointi, oksentelu
7 Huimaus
8 Päänsärky
9 Ummetus
10 Matala pystyverenpaine (ortostaattinen hypotensio), pyörtyminen
11 Alaraajojen turvotus
12 Sydämen vajaatoiminta, rytmihäiriöt
13 Ihoreaktiot (rotigotiinilaastari, apomorfiini)

 

Yleisesti on katsottu, että iäkkäät Parkinson-potilaat (>70–75-vuotiaat) saavat helpommin haittoja agonisteista ja siksi niitä on käytettävä heillä varoen (1). Tosin eräs viimeaikainen tutkimus osoitti, että iäkkäätkin potilaat sietävät nykyisiä pitkävaikutteisia agonisteja kohtuullisen hyvin, kunhan annokset ovat pieniä (2). Erityistä varovaisuutta agonistien käytössä on noudatettava, jos potilaalla on muistisairaus (dementia), harhoja, käyttäytymisen häiriöitä (hillitsemishäiriöitä eli impulssikontrollin häiriöitä), nukahtelutaipumusta tai matala pystyverenpaine.

Seuraavassa yksityiskohtaisemmin tavallisimmista haitoista.

1. Uneliaisuus, nukahtamiskohtaukset

Agonistien käyttöön voi liittyä vireystilaa huonontavia haittoja. Niistä on käytetty yleisimmin termiä somnolenssi, joka merkitsee uneliaisuutta tai väsyneisyyttä päiväsaikaan (3). On vaikea arvioida, kuinka usein väsyneisyyden syy on pelkästään agonistissa, koska päiväaikaista uneliaisuutta ja nukahtamistaipumusta esiintyy ylipäätänsä 20–60 %:lla Parkinson-potilaista. Tällaista tavataan etenkin pitkään sairastaneilla potilailla, joilla usein on myös dementiaoireita (4, 5). Laajassa tutkimusten yhteenvetoanalyysissä agonistin käyttö näytti lisäävän uneliaisuuden riskiä lähes kaksinkertaiseksi pelkkään levodopan käyttöön verrattuna (6). Myös pelkän agonistin käyttöön alkuvaiheen potilailla on liittynyt merkittävää uneliaisuuden lisääntymistä (7). Muutamissa tutkimuksissa agonistin annoksen suuruus on ollut yhteydessä uneliaisuuteen (8-10), jolloin voisi ajatella, että agonistin annoksen pienentäminen saattaisi helpottaa siitä aiheutuvaa väsyneisyyttä.

On hyvin tärkeää tietää, että agonistien käyttöön voi liittyä äkillisiä nukahtamiskohtauksia, jotka voivat tulla varoittamatta tai lyhyellä edeltävällä väsymystunteella. Näitä on kuvattu olevan noin 5 %:lla (11) tai jopa 13 %:lla agonistien käyttäjistä (12). Tällaiset kohtaukset voivat aiheuttaa vaaratilanteita esimerkiksi kuljetettaessa ajoneuvoa ja siksi niihin on kiinnitettävä huomiota erityisesti agonistilääkityksen aloittamisen yhteydessä. Jos oireilu jatkuu, on syytä pienentää agonistin annostusta tai lopettaa lääkitys kokonaan. Mitään varmaa eroa nykyisten agonistien välillä ei liene nukahtamiskohtauksien esiintyvyydessä.

Apomorfiinin ihonalaisen pistoksen jälkeen (ns. kynähoito) voi muutamassa minuutissa tulla unettavaa tunnetta ja haukottelua, jotka myös väistyvät varsin nopeasti (13). Apomorfiinin pitkäaikaisessa infuusiohoidossa (ns. pumppuhoito) tällaisia oireita ei esiinny yleensä ensimmäisten viikkojen jälkeen.

Agonistien käyttöön on kuvattu liittyvän joskus myös unettomuutta, mutta niiden yhteys lienee vähäinen Parkinson-potilaiden yöllisiin unihäiriöihin, joihin on runsaasti muitakin syitä. Agonistit (erityisesti rotigotiinia on tutkittu) voivat myös parantaa yöunta niillä Parkinson-potilailla, joilla on levottomat jalat -oireilua (14). Agonisteja käytetään Parkinsonin taudin ohella levottomien jalkojen hoidossa.

2. Sekavuus, harhat, psykoosi

Sekavuutta tai sekavuuskohtauksia (deliriumia) esiintyy erityisesti iäkkäillä ja muistisairailla Parkinson-potilailla, joilla sitä voi olla jopa 60 %:lla (15). Sekavuuskohtaukset ovat usein infektioiden, kuten virtsatietulehduksen, laukaisemia. Sekavuuteen voi liittyä muita oireita, kuten harhoja (useimmiten näköharhoja eli näköhallusinaatioita) tai harhaluuloja, joita esiintyy noin 15-30 %:lla Parkinson-potilaista (16). Harhat voivat olla aluksi lieviä, niin että potilas itsekin tietää, etteivät ne ole tosia. Psykoottistasoisessa tilanteessa potilas elää harhojen vallassa pitäen niitä tosina. Psykoosioireena voi myös esiintyä harhaluuloja eli deluusioita (esimerkiksi aiheetonta mustasukkaisuutta).

Lääkkeet voivat olla syynä sekavuuskohtauksiin ja erityisesti harhoihin. On varsin paljon tietoa siitä, että dopamiiniagonistit voivat aiheuttaa tai pahentaa harhoja Parkinson-potilailla. Tutkimuksissa agonistit ovat lisänneet harhojen riskiä arviolta kaksin- tai nelinkertaisesti lumelääkkeeseen verrattuna (17). Agonistit näyttäisivät aiheuttavan tai pahentavan harhoja erityisesti iäkkäillä (>70 v.) potilailla (18, 19), mutta merkittävää lisäystä on havaittu myös nuoremmilla (7). Koska agonistit voivat aiheuttaa harhoja, tulee erityisesti iäkkäiden potilaiden osalta olla varovainen niiden käytössä.

Mikäli agonistihoidon aikana ilmenee sekavuutta tai harhoja, on lääkitys syytä asteittain lopettaa ja tyytyä useimmiten pelkkään levodopa-hoitoon. Vaihto toiseen agonistiin ei ole suositeltavaa, koska mitään varmoja eroja ei harhojen esiintymisen suhteen ole agonistien välillä ollut (17). Antipsykoottiset lääkkeet voivat vähentää harhoja, mutta ne voivat myös pahentaa Parkinsonin taudin oireita, sillä ne salpaavat aivojen dopamiinireseptoreita. Ehkä vähiten oireita pahentaa ketiapiini, jota jonkin verran on käytetty harhoja vastaan. Tätä tehokkaampi on klotsapiini, mutta siihen liittyy riski verenkuvamuutoksiin ja sen käyttö vaatii siksi jatkuvaa seurantaa.

Myös maanisuutta eli mielialan kohoamista ja kiihtyneisyyttä on kuvattu agonistihoidon haittana (20). Toisin kuin harhat, tämä haitta näyttäisi olevan tavallisempi nuoremmilla Parkinson-potilailla ja liittyvän annoksen suuruuteen. Tämä haitta on läheistä sukua seuraavassa osiossa käsiteltäville impulssikontrollin häiriöille.

3. Impulssikontrollin häiriöt

Impulssikontrollin häiriöt eli hillitsemishäiriöt ovat aika erikoisia käytöshäiriöitä. Niihin luetaan pelihimo tai peliriippuvuus, ostoshimo tai ostosriippuvuus, lisääntynyt seksuaalisuus eli hyperseksuaalisuus ja ahmimishäiriö eli syömishimo. Myös päämäärätön puuhastelu, kuten tuntikausia kestävä esineiden lajittelu, voidaan lukea samaan käytöshäiriön ryhmään. Jotkut lukevat lisääntyneen taiteellisuudenkin samaan ryhmään.

Vasta vuonna 2000 kuvattiin ensimmäisen kerran tällaisia häiriöitä levodopaa käyttäneillä Parkinson-potilailla (21) ja agonistia käyttäneellä potilaalla (22). Sittemmin tutkimukset ovat osoittaneet, että impulssikontrollin häiriöt ovat varsin tavallisia Parkinson-potilailla ja liittyvät erityisesti agonistien käyttöön. Länsimaissa tavallisin häiriö on peliriippuvuus ja sen on tavallisempaa miehillä. Ostoshimo on puolestaan tavallisempaa naisilla. Impulssikontrolli häiriön potilaat myös tupakoivat useammin ja käyttävät alkoholia enemmän. Impulssikontrollin häiriöt voivat johtaa vaikeisiin seuraamuksiin esimerkiksi taloudellisesti ja potilaat saattavat salata asiaa hyvin kauan.

Normaaliväestössä impulssikontrollin häiriöitä on tutkimusten mukaan 1–8 %:lla (23). Lääkitsemättömillä Parkinson-potilailla impulssikontrollin häiriöitä on suunnilleen saman verran kuin tautia sairastamattomilla (24). Parkinson-lääkkeitä käyttävillä potilailla impulssikontrollin häiriöitä on todettu varsin vaihtelevasti eri tutkimuksissa alkaen 3 %:sta aina 35 %:iin potilaista (25). Yli 3 000 amerikkalaisen Parkinson-potilaan tutkimuksessa impulssikontrollin häiriöitä todettiin 14 %:lla eli moninkertaisesti verrattuna terveisiin ihmisiin (26). Samassa tutkimuksessa todettiin, että eniten impulssikontrollin häiriöitä oli levodopaa ja agonistia käyttävillä potilailla (18 %), sitten pelkkää agonistia käyttävillä (14 %) ja vähiten pelkkää levodopaa käyttävillä (7 %). Tämän ja muidenkin tutkimusten perusteella agonistin käyttö selvästi lisää riskiä saada impulssikontrollin häiriöitä. Suomalaisessa Parkinson-potilaille tehdyssä kyselytutkimuksessa lähes 35 % potilaista raportoi impulssikontrollin häiriöiden oireita (27). Peliriippuvuutta oli 7 %:lla potilaista. Asiasta on monia muitakin tutkimuksia ja loppupäätelmä on, että joka kolmannella tai neljännellä agonistin käyttäjällä on impulssikontrollin häiriöön sopivia oireita.

Impulssikontrollin häiriöiden esiintyvyydessä ei ole todettu varmoja eroja eri agonistien välillä. Monissa, mutta ei kaikissa, tutkimuksissa agonistin annos näyttäisi korreloivan impulssikontrollin häiriöiden syntyyn (25). Näyttäisi siltä, että nykyisin käytössä olevat pitkävaikutteiset agonistit (tabletit ja laastari) aiheuttavat hieman vähemmän impulssikontrollin häiriöitä kuin aiemmat lyhytvaikutteiset tabletit (25, 28).

Impulssikontrollin häiriöt on merkittävä dopamiiniagonistien haitta. Siksi tämän haitan mahdollisuus on huomioitava jo lääkitystä aloitettaessa. Potilaan pitäisi kertoa, onko hänellä ollut taipumusta tällaisiin häiriöihin, esimerkiksi peliriippuvuutta. Myönteisessä tapauksessa on joko luovuttava kokonaan agonistin käytöstä tai aloittamisen jälkeen seurattava tilannetta tarkoin ja pyrittävä pieniin agonistin annoksiin. Mikäli agonistihoidon aikana ilmenee impulssikontrollin häiriöitä, on agonistilääkitys syytä lopettaa asteittain (29). Riskinä on vieroitusoireyhtymän kehittyminen (ks. seuraava osio). Joidenkin potilaiden kohdalla joutuukin tasapainoilemaan näiden kahden haitan välillä ja käyttämään pientä annosta agonistia (29). Vaihtoa toiseen agonistiin ei suositella, koska riski on yleensä sama. Potilaiden pitäisi myös avoimesti kertoa tällaisista haitoista lääkärin vastaanotolla.

4. Vieroitusoireet agonistihoitoa lopetettaessa

Agonistien lopettamiseen liittyvä vieroitusoireyhtymä on varsin uusi haitta, sillä se kuvattiin ensimmäisen kerran vuonna 2010 (30), mutta on todennäköistä, että ilmiötä on esiintynyt jo paljon aiemminkin. Vieroitusoireina on mm. ahdistusta, paniikkia, apatiaa, masennusta, uupumusta, unettomuutta, ärtyneisyyttä, hikoilua, huimausta, ortostaattista hypotoniaa, kipua, jopa itsemurha-ajatuksia ja lääkehimoa. Vieroitusoireyhtymää on raportoitu olevan 15–24 %:lla agonistien käyttäjistä (30-32). Tämä haitta on läheisesti yhteydessä yllä käsiteltyihin impulssikontrollin häiriöihin, sillä impulssikontrollin häiriöpotilailla on noin kaksinkertainen riski saada agonistin lopettamiseen liittyviä vieroitusoireita. Näyttää siis siltä, että jotkut agonistien käyttäjät, erityisesti ne, joilla on impulssikontrollin häiriöitä, tulevat tavallaan riippuvaisiksi agonistilääkkeestä ja sen poisotto aiheuttaa vierotusoireita.

Vieroitusoireiden vähentämiseksi agonistin lopettaminen suositellaan tapahtuvan asteittain annosta pienentäen, vaikka ei tämäkään ole estänyt läheskään aina vieroitusoireiden ilmenemistä (29). Jos oireet ovat pahat, paras hoitokeino on ollut palata agonistin käyttöön mahdollisimman pienellä annoksella. On raportteja siitä, että rotigotiinilaastari voisi olla tällaisessa tapauksessa mahdollinen vaihtoehto (29). Sen sijaan levodopan annoksen lisääminen ei ole auttanut vierotusoireisiin eivätkä myöskään erilaiset psyykenlääkkeet (30, 31).

Vieroitusoireyhtymän välttämiseksi on tärkeää jo ennen agonistihoidon aloittamista selvittää, onko potilaalla ollut taipumusta impulssikontrollin häiriöihin tai riippuvuuksiin (huumeet, tupakka, alkoholi). Jos tällaista ilmenee, on agonistin hoidon aloittamista vältettävä tai pyrittävä mahdollisimman pieniin annoksiin.

5. Tahattomien liikkeiden pahentuminen

Tahattomat liikkeet eli dyskinesiat liittyvät pitkäaikaiseen levodopan käyttöön ja niiden katsotaan johtuvan liiallisesta aivojen dopamiinivaikutuksesta. On siksi varsin luonnollista, että agonistit voivat lisätä dyskinesioiden määrää, koska ne voimistavat aivojen dopamiinitoimintaa. Lähes kaikissa tutkimuksissa dyskinesiat ovat hieman lisääntyneet, kun agonisti on liitetty levodopahoitoon (6). Toisaalta dyskinesioita pystytään kontrolloimaan vähentämällä levodopan ja muiden parkinsonlääkkeiden annostusta ja siksi ne harvoin johtavat agonistihoidon keskeyttämiseen. On huomattava, että agonisti tehostaa myös levodopan motorisia vaikutuksia ja siksi yhdistelmän (levodopa + agonisti) lopputulos on usein potilaalle suotuisa motoriselta kannalta.

Agonistit yksinään pitkäänkin käytettynä (ilman levodopaa) aiheuttavat korkeintaan 4–5 %:lle potilaista dyskinesioita (33-35) eli käytännössä sangen harvoin.

6. Pahoinvointi, oksentelu

Dopamiinin vaikutuskohtia eli reseptoreita on myös pahoinvointikeskuksen alueella ja siksi pahoinvointi on hyvin tyypillinen agonistien haittavaikutus hoitoa aloitettaessa. Sitä on esiintynyt 20–40 %:lla aloitusvaiheen potilaista (36-38). Agonistihoito onkin aloitettava pienillä annoksilla ja annosta lisätään ajan kanssa. Useimmiten pahoinvointi jää vähitellen pois. Joillakin potilailla tällaista tottumista ei tapahdu, jolloin agonistihoito voidaan joutua lopettamaan. Myös annoksen pienentämistä tai vaihtoa toiseen agonistivalmisteeseen voidaan kokeilla, sillä yksilöllisiä eroja siedossa voi olla valmisteiden välillä.

Agonisteista eniten pahoinvointia ja jopa oksentelua aiheuttaa apomorfiini. Sitä käytettiinkin aiemmin oksettavana aineena mahantyhjennykseen myrkytysten hoidossa. Dopamiiniagonisteja ja levodopaa käyttäneillä potilailla pahoinvointikeskus ei ole enää niin herkkä apomorfiinin aiheuttamalle pahoinvoinnille kuin lääkitsemättömillä henkilöillä. Kuitenkin pahoinvoinnin ja oksentelun vähentämiseksi tai estämiseksi suositellaan pahoinvointilääkkeen (domperidoni, Motilium®) käyttöä ennen apomorfiinin aloittamista. Silti pahoinvointia voi esiintyä jopa kolmasosalla potilaista ja hoito voidaan joutua tämän vuoksi keskeyttämään (39, 40). Suurimmalla osalla potilaista voidaan kuitenkin domperidonin käyttö vähitellen lopettaa.

7. Huimaus

Huimaus on hyvin tavallinen oire Parkinsonin taudissa tai ylipäätänsä iäkkäämmillä ihmisillä. Esimerkiksi 47 Parkinson-potilaan huolellisessa tutkimuksessa lähes 70 %:lla oli huimausta (41). Niska-kaularankaperäiset syyt selittivät useimmiten huimausta. Huimaus on tyypiltään yleensä heitehuimausta eli tasapainon epävarmuutta tai jonkinlaista ”vippausta”.

Sekä alkuvaiheen Parkinson-potilailla että levodopaa käyttävillä potilailla agonistihoitoon on liittynyt merkittävästi enemmän huimausta kuin lumelääkkeeseen (6, 7). Vaikka huimausta esiintyykin enemmän agonistihoidon aikana, se aiheuttaa harvoin hoidon lopettamista. Agonistit voivat aiheuttaa myös pystyverenpaineen laskua (ks. myöhemmin) ja siihenkin voi liittyä huimausta.

8. Päänsärky

Merkittävää päänsärkyä on esiintynyt noin 5–10 %:lla potilaista agonisteilla tehdyissä tutkimuksissa (18, 42, 43), mutta sitä on ollut melkein sama määrä myös lumelääkettä saaneilla. Päänsärky ei yleensä olekaan ongelmallinen agonistien haitta.

9. Ummetus

Ummetus on hyvin tavallinen vaiva Parkinson-potilailla ja sitä voi olla jo ennen motorisia oireita. Sitä esiintyy lähes 2/3:lla kaikista potilaista (44). Agonisteilla tehdyissä tutkimuksissa on ilmennyt, että ne vielä lisäävät potilaiden ummetusongelmia. Noin 10–20 % potilaista on raportoinut ummetusta tai sen pahentumista, kun agonisti on liitetty hoitoon (6, 7).

Ummetuksen hoitoon on monenlaisia neuvoja alkaen ruokavaliosta, nesteenkäytöstä ja liikunnasta monenlaisiin ummetusta helpottaviin valmisteisiin ja lääkkeisiin. Viittaan tässä asiassa esim. Parkinsonliiton ja Terveyskirjaston sivuille. Mikäli ummetus on hankala ongelma agonistihoidon aikana, on syytä myös miettiä hoidon vähittäistä lopettamista ja siirtyä levodopaan, koska sen käyttöön on liittynyt vähemmän ummetusta kuin agonisteihin (7).

10. Matala pystyverenpaine eli ortostaattinen hypotensio

Ortostaattisella hypotensiolla tarkoitetaan systolisen (yläverenpaineen) laskua yli 20 mmHg tai diastolisen (alaverenpaineen) laskua yli 10 mmHg, kun ihminen nousee makuulta seisomaan. Sen esiintyvyys lisääntyy selvästi iän myötä. Tutkimuksista sitä on havaittu keskimäärin joka kolmannella Parkinson-potilaalla (45). Suomalaisessa 120 potilaan tutkimuksessa todettiin yli puolella (52,5 %) ortostaattista hypotoniaa potilaiden keskimääräisen iän ollessa 68 vuotta (46). Verenpaineen laskuun liittyy oireina huimausta, heikotuksen tunnetta, kaatumista ja pahimmillaan pyörtymistä. Siihen voi siis liittyä vakaviakin seuraamuksia, kuten murtumia tai pään vammoja. On huomattava, että vain noin kolmannes potilaista tuntee verenpaineen laskusta oireita (47).

Alkuvaiheen potilailla agonistit ovat hieman lisänneet ortostaattisen hypotonian esiintymistä (7, 48). Sen sijaan pidempään sairastaneilla, joilla on myös levodopa käytössä, agonistit ovat lisänneet merkittävästi ortostaattisen hypotonian esiintymistä (6, 48). Apomorfiinin käyttöön liittyy selkeästi riski verenpaineen laskuun ja siksi sen sopivuutta testattaessa on seurattava verenpainetta maaten ja seisten.

Agonistien käytön aloittamisessa on syytä huomioida ortostaattisen hypotonian mahdollisuus. Sekä lääkärin vastaanotolla että myös kotioloissa verenpaine pitäisi mitata sekä maaten että seisten. Erityisesti iäkkäämpien potilaiden kohdalla, joilla on mittauksissa havaittavissa ortostaattista hypotoniaa, on oltava varovainen agonistin aloittamisessa ja seurattava verenpainetta ja myös oireita.

Matalan verenpaineen oireita voi helpottaa mm. nousemalla rauhallisesti ylös makuulta tai tuolilta, muistamalla juoda tarpeeksi, välttämällä alkoholia, käyttämällä suolaa ehkä enemmän ja tukisukkia sekä nostamalla pääpuolta sängyssä. Muu lääkitys tulisi tarkistaa, ettei mukana ole verenpainetta laskevia lääkkeitä. Esimerkiksi verenpainelääkkeiden annostusta joudutaan usein pienentämään tai lopettamaan ne kokonaan. Joskus joudutaan käyttämään myös verenpainetta kohottavia lääkkeitä (48).

11. Alaraajojen turvotus

Jalkojen turvotusta on raportoitu 24 %:lla lyhytvaikutteisen pramipeksolin ja 14 %:lla ropinirolin käyttäjistä, kun taas pelkkää levodopaa käyttäneillä sitä on ollut alle 10 %:lla (7). Pitkävaikutteisen pramipeksolin käyttöön on liittynyt noin 12 %:lla turvotusta (49) ja pitkävaikutteisen ropinirolin käyttöön noin 11 %:lla (50). Turvotus näyttäisi lisääntyvän (lyhytvaikutteisen) pramipeksolin pitkäaikaiskäytössä, sillä neljän vuoden pramipeksolihoidon aikana 45 % potilaista raportoi jalkojen turvotusta (51). Ropinirolihoidon vastaavaa lisäystä ei havaittu, sillä viiden vuoden hoidon aikana 14 %:lla potilaista oli merkittävää turvotusta. Pitkäaikaiseen rotigotiinihoitoon on raportoitu liittyvän 7–14 %:lla jalkojen turvotusta (52, 53).

Turvotus voi joskus olla huomattavaa ulottuen polvien tasolle eivätkä kengät mahdu jalkoihin (54).

Ainakin pramipeksolin kohdalla on osoitettu, että hoidon lopetuksen jälkeen turvotus katoaa jopa viikossa eikä samaa agonistia kannata kokeilla uudelleen, koska turvotus tulee takaisin (54). Sen sijaan vaihto toiseen agonistiin saattaa olla kokeilemisen arvoista. Nesteenpoistolääkkeistä (diureetit) ei ole varmaa hyötyä.

12. Sydämen vajaatoiminta, rytmihäiriöt

Joissakin tutkimuksissa on pramipeksolin käyttöön kuvattu liittyvän hieman lisääntynyt riski sydämen vajaatoimintaan iäkkäillä Parkinson-potilailla (55-57). Näyttöä tästä ei kuitenkaan havaittu uusimmassa laajassa yhteenvetotutkimuksessa. Sen mukaan nykyisiin agonisteihin (pramipeksoli, ropiniroli, rotigotiini) ei liity lisääntynyttä riskiä sydämen vajaatoimintaan eivätkä ne ole myöskään lisänneet sydänperäisiä kuolemia (58). Agonistien valmistajat kehottavat kuitenkin varovaisuuteen niiden aloittamisessa, jos potilaalla on jo vaikea sydämen vajaatoiminta.

Nykyisten agonistien käyttöön ei näyttäisi liittyvän merkitsevästi lisääntynyttä rytmihäiriötaipumusta, sillä raportteja tällaisista haitoista on hyvin vähän. Ropinirolin ja apomorfiinin annon jälkeen on raportoitu muutamia eteisvärinätapauksia (59, 60), mutta käytännön työssä tällaiset haitat ovat siis hyvin harvinaisia.

13. Ihohaitat

Agonisteista ihohaittoja aiheuttavat laastarina käytettävä rotigotiini ja ihon alle pistettävä tai infusoitava apomorfiini. Voidaan puhua paikallishaitoista.

Noin 15–46 % rotigotiinia käyttäneistä potilaista on raportoinut laastarin alueen ihohaittoja, kuten punoitusta, turvotusta, ärtymistä ja kutinaa (43, 61-63). Useimmille oireet ovat olleet lieviä ja ohimeneviä, mutta noin 5 % potilaista on joutunut keskeyttämään rotigotiinihoidon ihoreaktioiden vuoksi. Ihoreaktioiden välttämiseksi kannattaa vaihtaa laastarin paikkaa päivittäin. Laastarin poisoton jälkeen suositellaan ihon pesua vedellä ja saippualla. Suoraa auringonvaloa on vältettävä ihottuma-alueelle (64).

Apomorfiinin iho-ongelmat liittyvät lähinnä sen infuusiohoitoon (ns. pumppuhoito), jossa pieni neula on ihon alla ja se on yhdistetty letkulla infuusiopumppuun. Pistoskohdan reaktioina voi olla kipua, punoitusta, mustelmia, paukamia ja ihon ohentumista. Näistä hankalimpia ovat ihonalaiset paukamat (noduulit), joita on ollut 70–90 %:lla yli puoli vuotta apomorfiinia käyttäneillä (65, 66). Yhdessä tutkimuksessa kaikki 25 apomorfiinin infuusiopotilasta sai noduuleita (39). Harvinaisina paikallisreaktioina on kuvattu ihon kuoliota ja märkäpesäkkeitä (absesseja) (67, 68). Ihoreaktioiden välttämiseksi neulan paikkaa on vaihdettava 1–2 kertaa päivässä ja huolehdittava hyvästä ihon hygieniasta. Ultraäänihoito saattaa auttaa paukamien hoidossa (69).

Lopuksi

Dopamiiniagonisteihin liittyy varsin suuri määrä erilaisia haittoja, joista joitakin, kuten impulssikontrollin häiriöitä ja vierotusoireita, on osattu yhdistää niiden käyttöön vasta vuosia myöhemmin. Vaikka haittaluettelo on pitkä, pystyy suurin osa potilaista käyttämään niitä ongelmitta tai vähäisin ongelmin ja saamaan niistä selvän hoidollisen hyödyn. Kaikille potilaille ne eivät kuitenkaan sovi. Dopamiiniagonistien aloittamisen yhteydessä on hyvä huomioida tekijöitä, jotka viittaavat niiden sopimattomuuteen, kuten korkea ikä, muistisairaus, harhat, taipumus impulssikontrollin häiriöihin tai nukahteluun, matala verenpaine, vaikea ummetus ja turvotustaipumus.

Marraskuu 2020

Seppo Kaakkola

Prof., Neurologian ja kliinisen farmakologian erikoislääkäri

 

Viitteet

1.                         Latt MD, Lewis S, Zekry O, Fung VSC. Factors to Consider in the Selection of Dopamine Agonists for Older Persons with Parkinson's Disease. Drugs Aging 2019;36(3):189-202.

2.                         Rizos A, Sauerbier A, Falup-Pecurariu C, et al. Tolerability of non-ergot oral and transdermal dopamine agonists in younger and older Parkinson's disease patients: an European multicentre survey. J Neural Transm (Vienna) 2020;127(6):875-879.

3.                         Gjerstad MD, Alves G, Wentzel-Larsen T, Aarsland D, Larsen JP. Excessive daytime sleepiness in Parkinson disease: is it the drugs or the disease? Neurology 2006;67(5):853-858.

4.                         Chahine LM, Amara AW, Videnovic A. A systematic review of the literature on disorders of sleep and wakefulness in Parkinson's disease from 2005 to 2015. Sleep Med Rev 2017;35:33-50.

5.                         Cantor CR, Stern MB. Dopamine agonists and sleep in Parkinson's disease. Neurology 2002;58(4 Suppl 1):S71-78.

6.                         Stowe R, Ives N, Clarke CE, et al. Evaluation of the efficacy and safety of adjuvant treatment to levodopa therapy in Parkinson s disease patients with motor complications. Cochrane Database Syst Rev 2010(7):CD007166.

7.                         Stowe RL, Ives NJ, Clarke C, et al. Dopamine agonist therapy in early Parkinson's disease. Cochrane Database Syst Rev 2008(2):CD006564.

8.                         Razmy A, Lang AE, Shapiro CM. Predictors of impaired daytime sleep and wakefulness in patients with Parkinson disease treated with older (ergot) vs newer (nonergot) dopamine agonists. Arch Neurol 2004;61(1):97-102.

9.                         Chung S, Bohnen NI, Albin RL, Frey KA, Muller ML, Chervin RD. Insomnia and sleepiness in Parkinson disease: associations with symptoms and comorbidities. J Clin Sleep Med 2013;9(11):1131-1137.

10.                       Poryazova R, Benninger D, Waldvogel D, Bassetti CL. Excessive daytime sleepiness in Parkinson's disease: characteristics and determinants. Eur Neurol 2010;63(3):129-135.

11.                       Paus S, Brecht HM, Koster J, Seeger G, Klockgether T, Wullner U. Sleep attacks, daytime sleepiness, and dopamine agonists in Parkinson's disease. Mov Disord 2003;18(6):659-667.

12.                       Yeung EYH, Cavanna AE. Sleep Attacks in Patients With Parkinson's Disease on Dopaminergic Medications: A Systematic Review. Mov Disord Clin Pract 2014;1(4):307-316.

13.                       Frankel JP, Lees AJ, Kempster PA, Stern GM. Subcutaneous apomorphine in the treatment of Parkinson's disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1990;53(2):96-101.

14.                       Cochen De Cock V. Therapies for Restless Legs in Parkinson's Disease. Curr Treat Options Neurol 2019;21(11):56.

15.                       Lawson RA, McDonald C, Burn DJ. Defining delirium in idiopathic Parkinson's disease: A systematic review. Parkinsonism Relat Disord 2019;64:29-39.

16.                       Friedman JH. Parkinson disease psychosis: Update. Behav Neurol 2013;27(4):469-477.

17.                       Kulisevsky J, Pagonabarraga J. Tolerability and safety of ropinirole versus other dopamine agonists and levodopa in the treatment of Parkinson's disease: meta-analysis of randomized controlled trials. Drug Saf 2010;33(2):147-161.

18.                       Zhou CQ, Lou JH, Zhang YP, et al. Long-acting versus standard non-ergot dopamine agonists in Parkinson's disease: a meta-analysis of randomized controlled trials. CNS Neurosci Ther 2014;20(4):368-376.

19.                       Sawada H, Oeda T, Yamamoto K, et al. Trigger medications and patient-related risk factors for Parkinson disease psychosis requiring anti-psychotic drugs: a retrospective cohort study. BMC Neurol 2013;13:145.

20.                       Maier F, Merkl J, Ellereit AL, et al. Hypomania and mania related to dopamine replacement therapy in Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2014;20(4):421-427.

21.                       Molina JA, Sainz-Artiga MJ, Fraile A, et al. Pathologic gambling in Parkinson's disease: a behavioral manifestation of pharmacologic treatment? Mov Disord 2000;15(5):869-872.

22.                       Seedat S, Kesler S, Niehaus DJ, Stein DJ. Pathological gambling behaviour: emergence secondary to treatment of Parkinson's disease with dopaminergic agents. Depress Anxiety 2000;11(4):185-186.

23.                       Dell'Osso B, Altamura AC, Allen A, Marazziti D, Hollander E. Epidemiologic and clinical updates on impulse control disorders: a critical review. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci 2006;256(8):464-475.

24.                       Weintraub D, Papay K, Siderowf A, Parkinson's Progression Markers I. Screening for impulse control symptoms in patients with de novo Parkinson disease: a case-control study. Neurology 2013;80(2):176-180.

25.                       Grall-Bronnec M, Victorri-Vigneau C, Donnio Y, et al. Dopamine Agonists and Impulse Control Disorders: A Complex Association. Drug Saf 2018;41(1):19-75.

26.                       Weintraub D, Koester J, Potenza MN, et al. Impulse control disorders in Parkinson disease: a cross-sectional study of 3090 patients. Arch Neurol 2010;67(5):589-595.

27.                       Joutsa J, Martikainen K, Vahlberg T, Voon V, Kaasinen V. Impulse control disorders and depression in Finnish patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2012;18(2):155-160.

28.                       Rizos A, Sauerbier A, Antonini A, et al. A European multicentre survey of impulse control behaviours in Parkinson's disease patients treated with short- and long-acting dopamine agonists. Eur J Neurol 2016;23(8):1255-1261.

29.                       Samuel M, Rodriguez-Oroz M, Antonini A, et al. Management of impulse control disorders in Parkinson's disease: Controversies and future approaches. Mov Disord 2015;30(2):150-159.

30.                       Rabinak CA, Nirenberg MJ. Dopamine agonist withdrawal syndrome in Parkinson disease. Arch Neurol 2010;67(1):58-63.

31.                       Pondal M, Marras C, Miyasaki J, et al. Clinical features of dopamine agonist withdrawal syndrome in a movement disorders clinic. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2013;84(2):130-135.

32.                       Chaudhuri KR, Todorova A, Nirenberg MJ, et al. A Pilot Prospective, Multicenter Observational Study of Dopamine Agonist Withdrawal Syndrome in Parkinson's Disease. Mov Disord Clin Pract 2015;2(2):170-174.

33.                       Rascol O, Brooks DJ, Korczyn AD, De Deyn PP, Clarke CE, Lang AE. A five-year study of the incidence of dyskinesia in patients with early Parkinson's disease who were treated with ropinirole or levodopa. N Engl J Med 2000;342(20):1484-1491.

34.                       Giladi N, Ghys L, Surmann E, Boroojerdi B, Jankovic J. Effects of long-term treatment with rotigotine transdermal system on dyskinesia in patients with early-stage Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2014;20(12):1345-1351.

35.                       Holloway RG, Shoulson I, Fahn S, et al. Pramipexole vs levodopa as initial treatment for Parkinson disease: a 4-year randomized controlled trial. Arch Neurol 2004;61(7):1044-1053.

36.                       Stocchi F, Hersh BP, Scott BL, Nausieda PA, Giorgi L, Ease PDMSI. Ropinirole 24-hour prolonged release and ropinirole immediate release in early Parkinson's disease: a randomized, double-blind, non-inferiority crossover study. Curr Med Res Opin 2008;24(10):2883-2895.

37.                       Hauser RA, Schapira AH, Rascol O, et al. Randomized, double-blind, multicenter evaluation of pramipexole extended release once daily in early Parkinson's disease. Mov Disord 2010;25(15):2542-2549.

38.                       Zhou CQ, Li SS, Chen ZM, Li FQ, Lei P, Peng GG. Rotigotine transdermal patch in Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis. PLoS One 2013;8(7):e69738.

39.                       Pietz K, Hagell P, Odin P. Subcutaneous apomorphine in late stage Parkinson's disease: a long term follow up. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1998;65(5):709-716.

40.                       Hughes AJ, Bishop S, Kleedorfer B, et al. Subcutaneous apomorphine in Parkinson's disease: response to chronic administration for up to five years. Mov Disord 1993;8(2):165-170.

41.                       Yilmaz L, Tunc T, Inan L. The Causes of Dizziness in Parkinson's Disease. Int J Clin Med 2014;5(12):667-673.

42.                       Mizuno Y, Yanagisawa N, Kuno S, et al. Randomized, double-blind study of pramipexole with placebo and bromocriptine in advanced Parkinson's disease. Mov Disord 2003;18(10):1149-1156.

43.                       Giladi N, Boroojerdi B, Korczyn AD, et al. Rotigotine transdermal patch in early Parkinson's disease: a randomized, double-blind, controlled study versus placebo and ropinirole. Mov Disord 2007;22(16):2398-2404.

44.                       Pedrosa Carrasco AJ, Timmermann L, Pedrosa DJ. Management of constipation in patients with Parkinson's disease. NPJ Parkinsons Dis 2018;4:6.

45.                       Velseboer DC, de Haan RJ, Wieling W, Goldstein DS, de Bie RM. Prevalence of orthostatic hypotension in Parkinson's disease: a systematic review and meta-analysis. Parkinsonism Relat Disord 2011;17(10):724-729.

46.                       Matinolli M, Korpelainen JT, Korpelainen R, Sotaniemi KA, Myllyla VV. Orthostatic hypotension, balance and falls in Parkinson's disease. Mov Disord 2009;24(5):745-751.

47.                       Palma JA, Gomez-Esteban JC, Norcliffe-Kaufmann L, et al. Orthostatic hypotension in Parkinson disease: how much you fall or how low you go? Mov Disord 2015;30(5):639-645.

48.                       Sanchez-Ferro A, Benito-Leon J, Gomez-Esteban JC. The management of orthostatic hypotension in Parkinson's disease. Front Neurol 2013;4:64.

49.                       Hauser RA, Schapira AH, Barone P, et al. Long-term safety and sustained efficacy of extended-release pramipexole in early and advanced Parkinson's disease. Eur J Neurol 2014;21(5):736-743.

50.                       Makumi CW, Asgharian A, Ellis J, Shaikh S, Jimenez T, VanMeter S. Long-term, open-label, safety study of once-daily ropinirole extended/prolonged release in early and advanced Parkinson's disease. Int J Neurosci 2016;126(1):30-38.

51.                       Biglan KM, Holloway RG, Jr., McDermott MP, Richard IH, Parkinson Study Group C-PDI. Risk factors for somnolence, edema, and hallucinations in early Parkinson disease. Neurology 2007;69(2):187-195.

52.                       Giladi N, Boroojerdi B, Surmann E. The safety and tolerability of rotigotine transdermal system over a 6-year period in patients with early-stage Parkinson's disease. J Neural Transm (Vienna) 2013;120(9):1321-1329.

53.                       Elmer LW, Surmann E, Boroojerdi B, Jankovic J. Long-term safety and tolerability of rotigotine transdermal system in patients with early-stage idiopathic Parkinson's disease: a prospective, open-label extension study. Parkinsonism Relat Disord 2012;18(5):488-493.

54.                       Tan EK, Ondo W. Clinical characteristics of pramipexole-induced peripheral edema. Arch Neurol 2000;57(5):729-732.

55.                       Mokhles MM, Trifiro G, Dieleman JP, et al. The risk of new onset heart failure associated with dopamine agonist use in Parkinson's disease. Pharmacol Res 2012;65(3):358-364.

56.                       Perez-Lloret S, Rey MV, Crispo J, et al. Risk of heart failure following treatment with dopamine agonists in Parkinson's disease patients. Expert Opin Drug Saf 2014;13(3):351-360.

57.                       Crispo JAG, Willis AW, Thibault DP, et al. Associations Between Cardiovascular Events and Nonergot Dopamine Agonists in Parkinson's Disease. Mov Disord Clin Pract 2016;3(3):257-267.

58.                       De Vecchis R, Cantatrione C, Mazzei D, Baldi C, Di Maio M. Non-Ergot Dopamine Agonists Do Not Increase the Risk of Heart Failure in Parkinson's Disease Patients: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J Clin Med Res 2016;8(6):449-460.

59.                       Ardolino G, D'Adda E, Nobile-Orazio E. Recurrent atrial fibrillation after subcutaneous apomorphine. Parkinsonism Relat Disord 2008;14(2):173-174; author reply 175.

60.                       Di Giacopo R, Fasano A, Fenici R, Loria G, Bentivoglio AR. Rare and serious cardiac side effects during ropinirole titration. Mov Disord 2010;25(10):1509-1510.

61.                       Watts RL, Jankovic J, Waters C, Rajput A, Boroojerdi B, Rao J. Randomized, blind, controlled trial of transdermal rotigotine in early Parkinson disease. Neurology 2007;68(4):272-276.

62.                       Trenkwalder C, Kies B, Rudzinska M, et al. Rotigotine effects on early morning motor function and sleep in Parkinson's disease: a double-blind, randomized, placebo-controlled study (RECOVER). Mov Disord 2011;26(1):90-99.

63.                       LeWitt PA, Boroojerdi B, Surmann E, Poewe W, Group SPS, Group SPS. Rotigotine transdermal system for long-term treatment of patients with advanced Parkinson's disease: results of two open-label extension studies, CLEOPATRA-PD and PREFER. J Neural Transm (Vienna) 2013;120(7):1069-1081.

64.                       Skorvanek M, Bhatia KP. The Skin and Parkinson's Disease: Review of Clinical, Diagnostic, and Therapeutic Issues. Mov Disord Clin Pract 2017;4(1):21-31.

65.                       Katzenschlager R, Hughes A, Evans A, et al. Continuous subcutaneous apomorphine therapy improves dyskinesias in Parkinson's disease: a prospective study using single-dose challenges. Mov Disord 2005;20(2):151-157.

66.                       Garcia Ruiz PJ, Sesar Ignacio A, Ares Pensado B, et al. Efficacy of long-term continuous subcutaneous apomorphine infusion in advanced Parkinson's disease with motor fluctuations: a multicenter study. Mov Disord 2008;23(8):1130-1136.

67.                       Ganesalingam J, Bain P. Apomorphine-induced necrotic ulcers. Mov Disord 2011;26(12):2182.

68.                       Wojtecki L, Sudmeyer M, Schnitzler A. Multiple subcutaneous abscesses and necroses due to apomorphine pump treatment. Parkinsonism Relat Disord 2012;18(8):1002.

69.                       Poltawski L, Edwards H, Todd A, Watson T, Lees A, James CA. Ultrasound treatment of cutaneous side-effects of infused apomorphine: a randomized controlled pilot study. Mov Disord 2009;24(1):115-118.