Tekstin koko

Kan nikotinreceptorer vara till hjälp vid vården av Parkinsons sjukdom?

Man har inte funnit någon botande behandling eller någon behandling som bromsar sjukdomsförloppet vid Parkinsons sjukdom. Dessutom försvåras mildrandet av symptomen med levodopa-läkemedel ofta av dyskinesier, det vill säga uppkomsten av ofrivilliga rörelser. Det finns få vetenskapligt baserade vårdformer för att lindra dyskinesi; förutom en minskning av levodopadosen finns det bara ett läkemedel som kan lindra dyskinesi (amantadin). Andra vårdformer är att dosera levodopa rakt in i tunntarmen genom bukväggen samt djup hjärnstimulering, som kräver hjärnkirurgi. Det behövs alltså nya möjligheter till läkemedelsbehandling för sjukdomen.

Ett potentiellt nytt mål för läkemedelspåverkan kunde finnas i centrala nervsystemets nikotinreceptorer. Rökning och användning av andra nikotinprodukter har i flera epidemiologiska studier konstaterats minska risken för att insjukna i Parkinsons sjukdom med ungefär hälften. Rökning är dock som bekant mycket skadligt för hälsan, och dess skadeverkningar är många gånger större än dess eventuella nyttoeffekter.  Därför vore det viktigt att identifiera den skyddande substansen i tobak; man har oftast tänkt sig att det är dess huvudsakliga psykoaktiva substans nikotin. Nikotinet påverkar det centrala nervsystemets nikotinreceptorer, vilka vid sidan av många nervsystem även reglerar det s.k. nigrostriatala dopaminsystemet – som skadas vid Parkinsons sjukdom – och dessutom styr dopaminfrisättningen i striatum i hjärnan. 

En omfattande preklinisk studie tyder på att nikotinet kan ha en skyddande effekt på dopaminnervceller.  I studier på cellmodeller, gnagare och apor har man upptäckt att behandling med nikotin lindrar cellförstörelse som förorsakats av olika nervgifter. Dessutom har man upptäckt att nikotinet lindrar modellerad dyskinesi förorsakad av levodopa hos försöksdjur.  Nikotinreceptorernas mångfald och breda förekomst i hela nervsystemet innebär att det, för att man ska kunna reducera eventuella skadeverkningar, vore bra att identifiera de exakta receptorundertyperna samt de mekanismer, genom vilka de eventuella nyttoeffekterna förmedlas.

I min egen doktorsstudie, som genomfördes i docent Outi Salminens forskningsgrupp vid Farmaceutiska fakulteten vid Helsingfors universitet, undersöktes nikotinreceptorernas roll vid Parkinsons sjukdom och nikotinets eventuella nyttoeffekter. I studien användes en musmodell av Parkinsons sjukdom och dyskinesier förorsakade av levodopa, på vilken man förorsakat ensidig förstörelse av dopaminnervceller med hjälp av nervgift och dyskinesi med hjälp av upprepad dosering av levodopa.

En av doktorsstudiens huvudsakliga upptäckter var att brist på en viss undertyp av nikotinreceptor (receptorer som innehåller underenheten α5) delvis skyddade mössen från cellförstörelse och därav beroende motorisk obalans i hjärnhalvorna, samt lindrade dyskinesi förorsakad av levodopa. Nikotinreceptorer som innehåller underenheten α5 är en intressant men mindre undersökt undertyp av receptorer, vilken man tror har särskilt stor betydelse bl.a. för regleringen av den dopaminerga nigrostriatala förbindelsen.  Försvagad funktion hos dopaminets bärarprotein kan ha utgjort en mekanism som skyddar nervcellerna. Nikotinreceptorer som innehåller underenheten α5 skulle alltså kunna vara ett möjligt nytt verkningsmål i behandlingen av Parkinsons sjukdom, om man till exempel genom att förhindra deras funktion med ett läkemedel skulle kunna skapa verkningar som skyddar dopaminnervceller eller lindrar dyskinesi. Det är också möjligt att de verkningar av nikotinet som skyddar nervceller och som upptäcktes i cell- och djurmodellerna delvis förmedlas via α5-receptorerna, även om man i denna doktorsstudie inte direkt undersökte nikotinets skyddande verkan på nervcellerna.

I doktorsstudien undersöktes också verkningarna av en långvarig nikotinbehandling mot dyskinesi förorsakad av levodopa i en musmodell.  I enlighet med tidigare forskningsresultat kunde det konstateras att nikotinet lindrar dyskinesi.  På basis av de biokemiska forskningsresultaten kan lindringen av dyskinesierna möjligtvis ha berott på att frisättningen av dopamin i striatum i hjärnan blivit hämmad. Nikotin eller mer selektiva föreningar som påverkar nikotinreceptorerna kan alltså utgöra en ny behandlingsform mot dyskinesi förorsakad av levodopa. Nikotinet lindrade emellertid inte allvarlig dyskinesi i samband med nästan total dopamincellsförlust. En delvis bevarad nigrostriatal nervbana kan alltså vara viktig för lindringen av dyskinesi, och terapisvaret vid långt framskriden Parkinson sjukdom kan således vara svagt.

Då man begrundar forskningsresultaten bör man ta i beaktande att några nyttoeffekter hos nikotin i anslutning till Parkinsons sjukdom ännu inte har kunnat påvisas hos människor.  I de mycket kontrollerade kliniska patienttester som hittills genomförts har man inte upptäckt att nikotin skulle ha några positiva effekter på parkinsonsymptomen. Fler kliniska studier behövs för att klarlägga verkningarna av och säkerheten hos nikotin, eller andra läkemedel som påverkar nikotinreceptorerna, i strävan efter att bromsa sjukdomsförloppet vid Parkinsons sjukdom eller vid behandlingen av de dyskinesier som förorsakas av levodopa.

 

Sakari Leino, provisor

Avdelningen för farmakologi och farmakoterapi, Farmaceutiska fakulteten, Helsingfors universitet

12.3.2019

Översynsartiklar i ämnet:

Quik M., et al. (2015). Nicotine and nicotinic receptor drugs: potential for Parkinson's disease and drug-induced movement disorders. International Review of Neurobiology 124:247–271.

Quik M., Wonnacott S. (2011). α6β2* and α4β2* nicotinic acetylcholine receptors as drug targets for Parkinson’s disease. Pharmacological Reviews 63:938–966.