Tekstin koko

Liikehäiriöiden potilastutkimuksia Suomessa 2021

Korona on todennäköisesti vaikuttanut heikentävästi mahdollisuuksiin tehdä potilastutkimuksia vuonna 2021. Julkaisujen kokonaismäärä oli 35, kun se vuonna 2020 oli 42. Näistä oli alkuperäistutkimuksia 27 ja muita artikkeleita (katsauksia tai kommentteja) oli 8. Muutama sellainen artikkeli, jossa näytti olevan suomalainenkin mukana, mutta varsinainen tutkimus oli tehty muualla, ei ole otettu mukaan.  Mukaan on otettu muutama tutkimus, jotka on jo julkaistu vuonna 2021 verkossa, mutta lopullinen paperinen julkaisuvuosi on 2022.

Pääosin artikkelit käsittelevät Parkinsonin tautia, mutta yksittäisiä tutkimuksia löytyy myös dystoniasta, ataksiasta, MSA-taudista, Lewyn kappale taudin dementiasta ja TIC-potilaista. Rekisteritutkimukset olivat tavallisin tutkimustyyppi. Tämä johtunee osin koronan aiheuttamista hankaluuksista tehdä varsinaisia potilastutkimuksia ja toisaalta kertoo hyvistä mahdollisuuksista tehdä rekisteritutkimuksia Suomessa. Muita suosittuja tutkimusalueita olivat suolisto ja mikrobit, geenitutkimukset ja kuvantamistutkimukset.

Rekisteritutkimukset

Turkulaiset ja kuopiolaiset tutkijat selvittivät, miten aiempi skitsofreniaan sairastuminen vaikuttaa riskiin sairastua myöhemmin Parkinsonin tautiin (1)*. Oletuksena on ollut, että skitsofrenia saattaisi suojata Parkinsonin taudilta, koska skitsofreniaan arvellaan liittyvän lisääntynyt aivojen dopamiinitoiminta, kun taas Parkinsonin taudissa se on vähentynyt. Asiasta ei ole ollut käytettävissä luotettavia tutkimuksia. Tutkimuksessa käytettiin kahta erilaista aineistoa.  Ensimmäinen aineisto koostui TYKS:ssä vuosina 2004-2019 hoidossa olleista Parkinson-potilaista, joita oli yhteensä 3045. Heille etsittiin rekisteristä vertailukelpoinen kontrolliryhmä. Parkinson-potilaista etsittiin ne henkilöt, joille oli tehty skitsofreniadiagnoosi vähintään 6v. ennen Parkinsonin diagnoosia. Toinen aineisto kerättiin KELA:n lääkekorvausrekisteristä, josta löytyi 22189 Parkinsonin tautia sairastavaa potilasta vuosilta 1996-2015. Heille käytettiin kontrolliryhmänä väestörekisteristä saatuja iältään ja sukupuoleltaan vastaavia henkilöitä (148009 henkilöä). Molemmissa ryhmissä havaittiin aiemman skitsofrenian lisäävän riskiä sairastua myöhemmin Parkinsonin tautiin. TYKS:n aineistossa riskisuhde oli yli nelinkertainen, KELA:n aineistossa suhde oli selvästi pienempi, noin 1,2. Tutkimusta voidaan pitää varsin luotettavana ja tuloksen perusteella näyttää siis siltä, että skitsofrenia lisää riskiä sairastua myöhemmin Parkinsonin tautiin. Tulos oli siis päinvastainen, kuin ennakko-odotus.

Kuopiolaiset tutkijat selvittivät masennuslääkkeiden käytön yhteyttä Parkinsonin tautiin (2). Parkinsonin tautiin liittyi aika usein masennusta, joka voi ilmetä jo ennen motoristen oireiden ilmaantumista. Tässä tutkimuksessa yritettiin selvittää, kuinka paljon Parkinson-potilailla on masennuslääkkeiden käyttöä ja onko sitä jo 10 vuotta ennen motoristen oireiden alkua. Tässäkin tutkimuksessa käytettiin KELA:n lääkekorvausrekisteriä Parkinsonin tautia sairastavien löytämiseksi. Vuosilta 1996-2015 löydettiin 20546 potilasta poissulkujen jälkeen.  Väestörekisteristä saatiin vertailukelpoinen kontrolliryhmä (140291 henkilöä). Henkilöiden masennuslääkkeiden käyttö selvitettiin niin ikään KELA:n lääkerekistereistä. Masennuslääkkeiden käyttö oli selvästi tavallisempaa Parkinsonin tautia sairastavilla (44 %) kuin kontrollihenkilöillä (25 %). Parkinsonin tautia sairastavien ryhmässä oli masennuslääkkeiden käyttöä merkittävästi enemmän jo seitsemän vuotta ennen taudin diagnoosia. Kuten jo aiemmissa tutkimuksissa on osoitettu masennus voi olla eräs Parkinsonin taudin ensioire jo vuosia ennen motorisia oireita. Keski-ikäisille ja heitä vanhemmille masennuslääkkeitä määrättäessä tulisikin muistaa myös Parkinsonin taudin mahdollisuus.

Työterveyslaitoksen tutkijat yhdessä amerikkalaisten tutkijoiden kanssa selvittivät, lisääkö liuotinaineille altistuminen riskiä sairastua Parkinsonin tautiin (3). Aineistona käytettiin niin ikään KELA:n lääkekorvausrekisteristä vuosilta 1995-2014 löytyneitä Parkinsonin tautiin sairastuneita potilaita (yhteensä 11757 potilasta poissulkujen jälkeen). Heille etsittiin ikää ja sukupuolta vastaavat kontrollihenkilöt (yhteensä 23236 henkilöä). Tilastokeskuksen rekisteristä etsittiin löytyneiden henkilöiden ammatit vuonna 1990. Ryhmä määritteli 28 erilaista ammattia, joissa katsottiin olevan lisääntynyt riski altistua liuotinaineille. Tuloksena oli. että kolmessa ammattiryhmässä (moottori- ja konekorjaajat, elektroniikkatyöläiset, laboratorioapulaiset) oli hieman lisääntynyt Parkinsonin taudin riski. Kun tarkasteltiin eri liuotinaineita, havaittiin, että altistuminen klooratuille hiilivedyille (esim. trikloorietyleeni, hiilitetrakloridi) näytti lisäävän riskiä sairastua Parkinsonin tautiin. Tutkimuksen löydökset tukevat aiempia tutkimustuloksia, jotka ovat viitanneet siihen, että altistuminen tietyille liuotinaineille voi lisätä riskiä sairastua Parkinsonin tautiin. Tulos ei tietenkään selitä Parkinsonin taudin synnystä kuin hyvin vähäisen osan, koska valtaosa potilaista ei ole altistunut liuotinaineille. Altistuvien henkilöiden toki kannattaa suojautua.

Mielenkiintoinen suomalainen rekisteritutkimus käsitteli rikollisen tai lainvastaisen käyttäytymisen esiintymistä ennen Alzheimerin taudin, otsa-ohimolohko-dementian tai Lewyn kappale -dementian puhkeamista (4). Helsinkiläiset tutkijat käyttivät tautien hoitoilmoitusrekisteritietoja ja poliisin rekisteriä selvittääkseen, liittyykö yllä mainittuihin dementioihin lisääntynyt rikollinen käyttäytyminen ennen dementian diagnoosia. Tutkijat tarkastelivat neljää aiempaa vuotta ennen dementian diagnoosia. Alzheimer potilaita oli 80540, otsa-ohimolohko-dementiapotilaita 1060 ja Lewyn kappale -dementia potilaita 10591. Sekä otsa-ohimolohko-dementiaan että Alzheimerin tautiin liittyi lisääntynyt rikollinen taipumus ennen dementian diagnoosia. Tämä havaittiin sekä miehillä että naisilla, mutta miehillä oli selvästi enemmän lainvastaisia tapahtumia. Lewyn kappale dementiaan ei liittynyt merkitsevää aiempaa lainvastaista käyttäytymistä. Tavallisimmat rikokset olivat liikennerikkeet ja omaisuusrikokset. Vastaavaa tutkimusta ei liene tehdyn Parkinsonin taudista.

Toinen poikkeavaan käyttäytymiseen liittyvä rekisteritutkimus on tehty Touretten oireyhtymä- ja TIC -potilailla (5). Tämä tutkimus on tosin tehty Ruotsissa, mutta mukana on ollut suomalaisia tutkijoita. Tautirekistereistä etsittiin Tourette/TIC-potilaat vuosilta 1973-2013. Rekistereistä etsittiin heidän taipumusta alkoholin tai lääkkeiden väärinkäyttöön, käyttöön liittyviin rikoksiin sekä kuolemiin. Väestörekisteristä etsittiin vertailukelpoinen kontrolliryhmä. Tutkijat löysivät 7832 Tourette/TIC-potilasta, joista 76 % oli miehiä. Tourette/TIC-potilailla oli merkitsevästi lisääntynyt riski sekä alkoholin- että lääkkeiden väärinkäyttöön. Lisäksi näillä henkilöillä oli lisääntynyt taipumus rikoksiin ja heillä oli lisääntynyttä kuolleisuutta. Tourette/TIC potilailla on usein ADHD -tyyppinen käyttäytymishäiriö, johon voi liittyä alkoholin ja lääkkeiden väärinkäyttöä. Se ei tilastollisen analyysin perusteella selittänyt löydöstä kuin osittain, joten ilmeisesti Tourette/TIC-potilailla on muutoinkin taipumusta aineiden väärinkäyttöön.

Turkulaiset neurologit tutkivat, onko Parkinson-potilaiden impulssikontrollien määrässä tapahtunut muutoksia viimeisen 10 vuoden aikana (6)*. Impulssikontrollin häiriöitä, kuten peli- ja ostoshimoa, esiintyy usein Parkinsonin taudin potilailla (tutkimuksissa vaihtelu on ollut 3,5 – 43 %). Osin nämä häiriöt on liitetty dopamiiniagonistien käyttöön. Tässä tutkimuksessa tarkasteltiin tilannetta vuosina 2010 ja 2020. Potilaat saatiin kyselytutkimusten perusteella. Selvää eroa potilaiden raportoimissa impulssikontrollien määrissä ei ollut näinä kahtena ajankohtana. Runsaat 30 % potilaista raportoi kärsivänsä ainakin yhdestä impulssikontrollin häiriöstä. Samat tutkijat kommentoivat lyhyessä artikkelissa impulssikontrollihäiriöiden seulonnan vaikeutta (7).  Suuria eroja impulssikontrollien esiintyvyydessä voi aiheuttaa esim. se, mitä niihin luetaan mukaan. Joka tapauksessa nämä häiriöt ovat sangen tavallisia. Potilaiden olisi niistä rehellisesti kerrottava ja hoitavan lääkärin niitä kyseltävä.

LL (väit.) Tuomas Mertsalmi yhdessä muiden helsinkiläistutkijoiden kanssa tutki ärtyneen paksunsuolen oireiston (ärtynyt suolen oireyhtymä, IBS) yhteyttä Parkinsonin tautiin (8)*. Noin 5 %:lla väestöstä on diagnostiset kriteerit täyttävät ärtyneen suolen oireita, kuten vatsakipuja, suolen toiminnan vaihtelua (tiheämpää tai harvempaa ulostamista), uloste voi olla välillä kovaa ja välillä löysää, ilmavaivoja ja vatsaturvotusta. Hoitoilmoitusrekisteristä löydettiin 28150 IBS-potilasta vuosilta 1998-2014. Heille etsittiin väestörekisteristä 98789 kontrollihenkilöä. KELA:n lääkekorvausrekisteristä ja hoitoilmoitusrekisteristä etsittiin ryhmien Parkinson-potilastapaukset. IBS-ryhmässä ilmeni merkittävästi enemmän Parkinsonin tautia, naisilla selvemmin. Merkitsevä yhteys havaittiin vain kahden ensimmäisen seurantavuoden aikana, joka voi johtua siitä, että IBS-potilaita seurataan tarkemmin diagnoosin alkuvaiheessa. Omalta osaltaan tämä tutkimus tukee havaintoja, että suoliston oireilla ja Parkinsonin taudilla on monenlaisia yhteyksiä.

Suolisto ja mikrobit

Dos. Filip Scheperjans Helsingistä on ollut eräs ensimmäisistä tutkijoista maailmassa, joka on selvitellyt suoliston mikrobien ja suolistosairauksien merkitystä Parkinsonin taudissa. Vuonna 2021 hänen ryhmänsä on julkaissut tähän aiheeseen liittyen neljä alkuperäistutkimusta ja lisäksi hän on mukana yhdessä katsausartikkelissa.  Yksi tutkimuksissa (8) on jo käsitelty edellä rekisteritutkimuksissa.

Yhdessä saksalaisten tutkijoiden kanssa hänen ryhmänsä selvitti, onko suoliston mikrobien muutoksilla yhteyttä Parkinsonin taudin riskitekijöihin ja premotorisiin oireisiin (9). Aineisto koostui 666 saksalaisesta henkilöstä, joiden ulostenäytteiden mikrobit selvitettiin ja lisäksi kyseltiin heidän ruokavaliotaan, elämäntapoja, suoliston toimintaa ja lääkitystä.  Tutkijat havaitsivat, että mm. vähäinen liikunta, liuotinainealtistus, tupakointi, ummetus, unenaikainen käytöshäiriö ja alkavat parkinsonismioireet olivat yhteydessä suoliston mikrobimuutoksiin. Näillä tekijöillä tiedetään olevan yhteyttä Parkinsonin taudin syntyyn. Toisaalta eräät muut Parkinsonin taudin syntyyn liitetyt tekijät, kuten hajuaistin heikkeneminen, masennus, matala pystyverenpaine ja virtsarakon toiminnan häiriöt eivät olleet yhteydessä suoliston mikrobimuutoksiin.  Siis selkeää yksiselitteistä tulosta ei saatu.

Toisessa tutkimuksessa selvitettiin suoliston mikrobien tuottamien lyhytketjuisten rasvahappojen ja tulehdustekijöiden yhteyttä Parkinsonin tautiin (10). Tutkimuksessa oli mukana 55 Parkinson-potilasta ja 56 kontrollihenkilöä. Heidän ulostenäytteistä ja verinäytteistä tutkittiin erilaisia lyhytketjuisia rasvahappoja (mm. etikka-, propioni- ja voihappo) ja erilaisia tulehdustekijöitä ja lisäksi selvitettiin ulostenäytteistä mikrobit. Päälöydöksenä ehkä voidaan pitää havaintoa, että Parkinson-potilaiden ulostenäytteissä oli lyhytketjuisten rasvahappojen määrä alentunut ja toisaalta tulehdustekijöiden, kuten kalprotektiinin, määrä lisääntynyt. Tutkimus osaltaan tukee aiempia havaintoja, että suolistossa voisi olla jonkinlainen tulehdustila Parkinsonin taudissa, joka on kytköksissä suoliston mikrobimuutoksiin.

Kolmannessa tutkimuksessa dos Scheperjansin ryhmä selvitti suoliston bakteerien tyrosiinidekarboksylaasi-entsyymin aktiivisuuden yhteyttä Parkinsonin taudin oireisiin (11)*. Tyrosiinidekarboksylaasi-entsyymi muuttaa normaalisti tyrosiinin tyramiiniksi, mutta se voi muuttaa myös levodopan dopamiiniksi. Jos tämä muutos tapahtuu jo suolistossa eikä vasta aivoissa, levodopan käytöstä ei ole hyötyä, kun sitä ei kulkeudu aivoihin. Viime vuosina onkin havaittu, että suoliston bakteerien tyrosiinidekarboksylaasi voi hajottaa levodopaa ja olla eräänä syynä sen heikentyneeseen tehoon Parkinsonin taudin edetessä. Tutkimuksessa oli mukana 67 Parkinson-potilasta ja 65 tervettä henkilöä, joiden ulostenäytteet tutkittiin 2 vuoden välein. Ulostenäytteistä tutkittiin tyrosiinidekarboksylaasi geenin määrä. Tutkijat havaitsivat, että suoliston tyrosiinidekarboksylaasin määrä oli hieman korkeampi potilailla kuin kontrolleilla. Parkinson-potilailla määrä myös lisääntyi seurannassa nopeammin kuin kontrolleilla. Levodopan annostus ei vaikuttanut merkittävästi tyrosiinidekarboksylaasin määrään, mutta monet muuta Parkinson-lääkkeet lisäsivät sitä.  Tyrosiinidekarboksylaasin estäjät voisivat olla eräs tapa lisätä levodopan hoidollista hyötyä, koska ne saattaisivat lisätä levodopan imeytymistä verenkiertoon ja sitä tietä aivoihin.

Dos. Kari Murros yhdessä helsinkiläisten mikrobiologien kanssa on tutkinut suoliston desulfovibrio-bakteerin merkitystä Parkinsonin taudissa (12). Tutkimusryhmällä oli 20 Parkinson-potilaan ja 20 terveen kontrollihenkilön ulostenäytteet. Tutkijat havaitsivat Parkinson-potilaiden ulostenäytteissä olevan merkittävästi enemmän desulfovibrio-ryhmän bakteereja. Määrä korreloi myös Parkinsonin taudin oireiden vakavuuteen. Kirjoittajat esittävät, että mahdollisesti rikkivety, jota desulfovibriot tuottavat, voisi olla välittävä aine, joka aiheuttaa Parkinsonin tautia. Tulos on mielenkiintoinen, mutta vaatii vielä varmistusta isommilla aineistoilla ja useammasta keskuksesta.

Dos. Scheperjans on mukana katsausartikkelissa, jossa käsitellään suoliston mikrobimuutosten ja Parkinsonin taudin välisiä yhteyksiä (13).  Asiasta on jo lukuisia tutkimuksia. Tässä katsauksessa on kerätty aiemmat tutkimukset ja käsitelty niitä yhdessä tilastollisesti. He arvioivat tutkimusten mikrobien alfa-monimuotoisuutta matemaattis-tilastollisesti. Heidän johtopäätös on, ettei mikrobien alfa-monimuotoisuus ole Parkinsonin taudin merkki. (Tämä katsaus on kyllä neurologille vaikeaselkoinen).

Aivojen kuvantamistutkimukset

Monijärjestelmärappeuman eli MSA-taudin erottaminen Parkinsonin taudista on usein vaikeaa varsinkin taudin alkuvaiheessa. Tämän vuoksi on yritetty kehittää PET-tutkimusta tautien erottamiseksi. Prof. Juha Rinne oli mukana monikansallisessa PET-tutkimuksessa, jossa käytettiin uutta merkkiainetta ([11C]PBR), joka sitoutuu aivojen gliasoluissa olevaan TSPO-nimiseen valkuaisaineeseen, jonka tiedetään olevan koholla MSA-taudissa (14). Tutkimuksessa oli 66 MSA-potilasta ja 24 Parkinson-potilasta. Tuloksena oli, että käytetty uusi merkkiaine erotti hyvin MSA-potilaat Parkinson-potilaista. Tässä voisi olla uusi menetelmä kahden lähekkäisen parkinsonismitaudin erottamiseksi toisistaan. Huonona puolena on, että uuden merkkiaineen sitoutumisessa on geneettistä vaihtelua eikä se sovellu kaikille potilaille.

Turkulaiset PET-tutkijat ovat käyttäneet adenosiini 2A -reseptoreihin sitoutuvaa merkkiainetta ([11C]TMSX) selvittäessään dopamiini-lääkityksen merkitystä sen sitoutumiseen aivosoluihin Parkinson-potilailla (15)*. Mukana oli kahdeksan Parkinson-potilasta. Heiltä lopetettiin lyhytaikaisesti dopaminerginen lääkitys (12-24 tuntia ennen PET-tutkimusta eli potilaat olivat OFF-vaiheessa). Toinen tutkimus tehtiin vajaan parin viikon päästä, kun lääkitys oli käytössä eli potilaat olivat ON-vaiheessa. Merkkiaineen sitoutumisessa ei havaittu eroja OFF- ja ON-vaiheiden välillä. Johtopäätöksenä oli, että dopamiinilääkityksellä ei näyttäisi olevan vaikutusta käytetyn merkkiaineen sitoutumisessa adenosiini 2A reseptoreihin.

Turkulaiset tutkijat ovat selvittäneet, onko dopamiinitransportteri-tutkimuksessa eli [123I]-FP-Spect-tutkimuksessa (DAT-Spect) eroja miesten ja naisten välillä (16). Tätä tutkimustahan käytetään paljon varmistettaessa alkuvaiheen Parkinsonin tautia. Tutkimuksessa oli mukana 21 miestä ja 19 naista, jotka olivat neurologisesti terveitä ja iältään 50-85-vuotiaita. Havaittiin, että 11 miehellä ja 3 naisella oli poikkeavan matala sitoutuminen (joka siis voisi viitata alkavaan Parkinsonin tautiin). Kun käytettiin sukupuolen suhteen korjausta, vain yhden miehen tulos jäi selkeästi poikkeavaksi. Hänellä mahdollisesti on alkava Parkinsonin tauti.  Tutkijat suosittelevat, että sukupuoleen perustuvaa korjausta olisi syytä harkita, kun tutkitaan vähäoireisia potilaita, joilla Spect-tulos voi olla raja-arvoinen.

Toisessa DAT-Spect-tutkimuksessa, jossa oli mukana turkulaisia ja helsinkiläisiä neurologeja, tutkittiin, onko terveiden henkilöiden ja liikehäiriöoireisten potilaiden välillä eroja transportterin sitoutumisessa (17). Liikehäiriöpotilaat sairastivat essentiaalista vapinaa, lääkeparkinsonismia tai vaskulaarista parkinsonismia, mutta ei Parkinsonin tautia. Mukana oli 40 tervettä henkilöä ja 69 liikehäiriöpotilasta. Päätulos oli, että liikehäiriöpotilailla transportterin sitoutuminen putamen-tumakkeessa oli merkitsevästi (8,6 %) korkeampi kuin terveillä henkilöillä. Tulos oli ehkä vähän yllättävä. Tuloksella voi olla merkitystä kontrolliryhmää valittaessa DAT-Spect-tutkimuksissa.

Turkulaiset dos. Valtteri Kaasinen ja FM Tero Vahlberg ovat tehneet yhdessä kanadalaisten ja italialaisten neurologien kanssa meta-analyysin suoritetuista dopamiinireseptoritutkimuksista Parkinsonin taudissa, PSP- ja MSA-taudeissa (18). Aivojen dopamiinireseptoreita tutkitaan PET- ja Spect-kameroilla käyttäen sopivia isotooppeja. Mukaan otettiin 67 eri tutkimusta. Analysointi osoitti, että Parkinsonin taudin alkuvaiheessa dopamiini2-reseptorien määrä on koholla, mutta runsaan neljän vuoden kuluttua se on jo laskenut matalammaksi kuin terveillä henkilöillä. Dopamiinireseptorien määrän kohoaminen oli suurempaa voimakkaampien oireiden vastapuolella olevassa striatumissa. PSP- ja MSA-taudissa dopamiinireseptorisitoutuminen oli selvästi vähäisempää kuin Parkinsonin taudissa. Tämä on perusteellinen analyysi ja vahvistaa aiemmin saatuja tuloksia.

Dos. Valtteri Kaasinen Turusta oli mukana monikansallisessa katsausartikkelissa, jossa käsitellään Parkinsonin taudin ja muiden parkinsonismien aivokuvantamisia (19). Katsauksessa käsitellään monipuolisesti erilaiset magneetti- ja isotooppitutkimukset ja niistä saadut tulokset Parkinsonin taudissa ja muissa parkinsonismeissa. Katsaus antaa ohjeita, miten kuvantamiset auttavat kliinisen tutkimuksen ohella erottamaan Parkinsonin tautia muista parkinsonismeista.

Geenitutkimukset

Helsinkiläiset tutkijat selvittivät, kuinka tehokas eksomisekvensointi-tutkimus on, kun potilaan neurologinen diagnoosi ei ole selvinnyt aiemmissa tutkimuksissa (20). Eksomisekvensoinnissa tutkitaan valkuaisaineita koodaavat geenit. Se on tehokas menetelmä etsimään yhden geenin virheistä johtuvia sairauksia. Ryhmä teki tutkimuksen sadalle aikuispotilaalle, joilla epäiltiin perinnöllistä neurologista sairautta, jonka syy ei ollut selvinnyt aiemmissa tutkimuksissa. Eniten oli lihas- ja ääreishermovauriopotilaita, mutta mukana oli myös liikehäiriöpotilaita, kuten ataksia- ja parkinsonismipotilaita. Koko ryhmässä eksomisekvensointi selvitti geenivirheen 27 %:lle potilaista. Tutkimus näytti olevan varsin tehokas ataksiapotilaiden kohdalla, joilla geneettinen diagnoosi selvisi noin 40 %:lla. Tutkijat toteavat, että eksomisekvensointi on tehokas ja kustannuksia säästävä menetelmä, kun etsitään mahdollista geneettistä syytä neurologiseen sairauteen. Tutkimus voi nopeuttaa huomattavasti diagnoosiin pääsyä.

Helsinkiläiset ja mikkeliläiset tutkijat löysivät uuden geenivirheen dystonia-vapina-potilailla (21). Dystoniasairauksien takana tunnetaan runsaasti erilaisia geenivirheitä erityisesti lapsuudessa alkavissa muodoissa. Tutkijat käyttivät yllä kuvattua eksomisekvensointia selvittäessään suomalaisen dystoniaperheen geenivirhettä. Perheessä on useassa sukupolvessa nuoruudessa alkavaa dystonia- ja vapinasairautta.  He havaitsivat geenivirheen entsyymissä, jonka nimi on inosiinimonofosfaatti dehydrogenaasi (IMPDH2).  Tätä entsyymiä tarvitaan mm. dopamiinin esiasteiden muodostamisessa. Geenivirhe aiheuttaa entsyymin toiminnan alentumista ja siten välillisesti dopamiinin toiminnan huonontumista. Mahdollisesti levodopasta voisi olla hyötyä tässä geenivirhesairaudessa.

Suomalaiset tutkijat olivat mukana kansainvälisessä tutkimuksessa, jossa selvitettiin perinnöllisten tekijöiden merkitystä Parkinsonin taudin sukupuolierojen syynä (22). Tiedetään, että miehillä on noin 1,5-kertainen riski naisiin verrattuna sairastua Parkinsonin tautiin. Tässä tutkimuksessa käytettiin kahta laajaa kansainvälistä Parkinson-potilaista kerättyä geenipankkia. Näytteistä tutkittiin koko geenistö. Tutkijat löysivät 19 geenialuetta, jotka olivat poikkeavia Parkinson-potilailla, mutta niissä ei ollut mitään eroa sukupuolten välillä. Geneettiset syyt eivät näytä selittävän miesten yliedustusta Parkinsonin taudissa, mutta tutkijat korostavat, että sukupuolikromosomien osuutta on vielä selvitettävä erikseen.

Suomalaiset tutkijat olivat mukana myös toisessa kansainvälisessä geenitutkimuksessa, jossa selvitettiin Lewyn kappale -dementian geneettistä taustaa (23). Lewyn kappale -dementiaan kuuluu muistisairaus, parkinsonismioireet ja usein näköharhoja. Tässä tutkimuksessa oli mukana 2591 Lewyn kappale -dementia potilasta ja 4027 kontrollihenkilöä, joiden koko geenistö tutkittiin. Tutkijat löysivät viisi poikkeavaa geenialuetta. Geenialueet olivat osin samoja, joita on kuvattu Parkinsonin taudissa, mutta myös Alzheimerin taudissa. Glucocerebrosidaasi-geenin (GBA) virheet olivat yhteydessä Lewyn kappale -dementiaan, kuten ovat myös Parkinsonin tautiin.  Geneettisesti, kuten kliinisestikin, Lewyn kappale -dementia vaikuttaa oleva Parkinsonin taudin ja Alzheimerin taudin välissä.

Lääkehoitotutkimukset

Helsinkiläiset neurologit julkaisivat kokemuksiaan suoliston levodopa-infuusiohoidosta (eli Duodopa-hoidosta)(24)*. He kävivät läpi 103 infuusiopotilaan tiedot vuodesta 2006 vuoteen 2020. Hoidon keskeytyminen oli sangen tavallista, varsinkin ensimmäisen vuoden aikana. Kahden vuoden kuluttua lähes puolelle oli letkusto jouduttu vaihtamaan, 14 %:lle jopa kahdesti. Suolistoinfuusiohoito lisää käyntejä sen seurantapaikassa (yliopisto- ja keskussairaalat), mutta ei merkittävästi perushoidossa.  Tutkijat toteavat, että levodopan infuusiohoito on osalle potilaista tehokas hoito motorisiin ongelmiin, mutta siihen liittyy varsin paljon komplikaatioita ja se aiheuttaa lisäkäyntejä hoidon seurantapaikassa.

Helsinkiläiset neurologit selvittivät, kuinka paljon ääreishermoston huonontumista (polyneuropatiaa) liittyy levodopan infuusiohoitoon (Duodopa-hoitoon)(25). Useat ulkomaiset tutkimukset ovat viitanneet siihen, että levodopan pitkäaikainen infuusio saattaa aiheuttaa polyneuropatiaa Parkinson-potilailla. On ajateltu, että polyneuropatia liittyisi foolihapon, B6 ja B12-vitamiinien puutteeseen. Tutkimuksessa oli mukana 19 potilasta, joille tehtiin hermoratamittaus (ENMG-tutkimus) ennen infuusiohoidon aloittamista ja 6 kk:n hoidon aloittamisen jälkeen. Heistä otettiin erilaisia verikokeita, mm. B-vitamiinipitoisuuksien määrittämistä varten Seurannassa kahdelle potilaalle kehittyi polyneuropatiaa. Näillä potilailla oli myös merkittävää painonlaskua. Kenellekään potilaista, joilla oli käytössä B-vitamiinihoito, ei kehittynyt polyneuropatiaa. Vitamiinihoitoa (B6-, B12-vitamiini ja foolihappo) kirjoittajat suosittelevat käytettäväksi levodopan infuusiohoitopotilaille. 

Dos. Eero Pekkonen Helsingistä oli mukana kansainvälisessä tutkimuksessa, jossa selvitettiin suoleen infusoitavan levodopan tehoa tahattomien liikkeiden (dyskinesioiden) esiintymiseen Parkinson-potilailla (26). Kyseessä oli 12 viikkoa kestänyt avoin tutkimus, jossa verrattiin infuusiohoitoa saavia potilaita tavanomaista optimoitua lääkehoitoa saaviin potilaisiin. Mukana oli 30 infuusiohoitoa saavaa ja 33 tavanomaista lääkehoitoa saavaa potilasta. Dyskinesioita oli merkittävästi vähemmän levodopan infuusiohoitoa saavilla verrattuina tavanomaista lääkehoitoa saaviin.  Myöskin päivittäinen hyvä aika (ON-aika) oli merkittävästi parempi infuusiohoitoa saaneilla. Toisaalta haittatapahtumia oli enemmän infuusiohoitoa saaneilla kuin tavanomaista lääkehoitoa saaneilla (64 % versus 27 %).  Levodopan infuusiohoito on tehokas hoito sekä motorisiin oireisiin että vähentämään dyskinesioita pitkään sairastaneilla Parkinson-potilailla, mutta siihen liittyy myös enemmän ongelmia.

Dos. Eero Pekkonen oli mukana monikansallisessa katsausartikkelissa, jossa käsitellään erilaisten laiteavusteisten hoitojen vaikutuksia ei-motorisiin oireisiin (27). Laiteavusteisia hoitoja ovat levodopan suolistoinfuusiohoito, apomorfiinin ihonalainen infuusiohoito ja aivojen stimulaattorihoito (DBS). Katsauksessa käydään läpi nykytietämys laiteavusteisten hoitojen vaikutuksista ei-motorisiin oireisiin, kuten mielialaan, hallusinaatioihin, suoliston ja rakon toimintaan, verenpaineen vaihteluihin, kipuihin ja uneen. Potilaan motoristen ongelmien ohella hänen ei-motoristen oireiden profiili on hyvä arvioida ennen laiteavusteisen hoidon valintaa, koska eri hoitomuodoilla näyttäisi olevan hieman erilaisia vaikutuksia ei-motorisiin oireisiin.

Dos. Henri Huttunen Herantis Pharma Oyj:stä yhdessä ruotsalaisten neurologien kanssa on kirjoittanut katsauksen, jossa käsitellään ihmisten geenien erilaisuuden merkitystä uusien lääkkeiden tutkimuksessa (28).  Parkinsonin taudissa tunnetaan yli 20 geenin muutoksia, jotka liittyvät taudin syntyyn. Lisäksi tunnetaan yli 100 erilaista geenivarianttia, joilla on yhteys Parkinsonin tautiin. Geenimuutoksiin liittyy erilaisia taudinkulkuja ja ne pitäisi huomioida lääketutkimuksia suunniteltaessa. Syöpälääkkeiden tutkimuksessa genetiikka on jo paljolti käytössä. Pyrkimyksenä on suunnitella lääkehoitoa yhä henkilökohtaisemmin.

Prof. Mart Saarma Helsingin yliopistosta yhdessä virolaisen kollegansa Olesja Bondarenkon kanssa on kirjoittanut katsausartikkelin, jossa pohditaan  erilaisten kasvutekijöiden käyttöä Parkinsonin taudin hoidossa (29). Monet hermon kasvutekijät (esim. GDNF, CDNF, neurturin) ovat toimineet Parkinsonin taudin eläinmalleissa, mutta ihmisillä tehdyissä tutkimuksissa mikään niistä ei ole vakuuttavasi osoittautunut hyödylliseksi. Eräs suuri ongelma, että ne ovat valkuaisaineita, jotka hajoavat elimistössä, jos niitä annetaan suun kautta tai suoraan suoneen. Siksi ne on ruiskutettava suoraan aivokudokseen, joka on monimutkaista eikä sovellu isojen potilasmäärien hoitoon.  Katsauksessa käydään läpi suoritetut tutkimukset Parkinson-potilailla. Kirjoittavat tekevät sitten ehdotuksia, minkälainen kasvutekijän tai sen kaltaisen yhdisteen pitäisi olla, jotta se soveltuisi Parkinson-potilaiden hoitoon. Tärkeä tekijä olisi yhdisteen tunkeutuminen hyvin aivoihin suoneen tai suun kautta annettuna. Nanopartikkelit voisivat olla eräs ratkaisu. Niiden ominaisuuksia ja käyttöä käsitellään katsauksessa perusteellisesti.

Neuropatologia

Turkulaiset tutkijat selvittivät, onko mustatumakkeen (substantia nigra) dopamiinisolujen kadon ja masennuksen välillä yhteyttä Parkinsonin taudissa ja muissa Lewyn kappale -taudeissa (30)*. Masennusta on noin 40 %:lla Parkinsonin tautia sairastavista. Tutkimuksessa oli mukana 73 potilasta, joista 12 oli tehty masennuksen diagnoosi sairauden aikana. Kaikille potilaille tehtiin kuolemansa jälkeen mustatumakkeen tutkimus, jossa määritettiin dopamiinisolujen määrä. Havaittiin, että masennus ja alentunut dopamiinisolujen määrä olivat merkittävässä yhteydessä toisiinsa. Tutkimus viittaa siihen, että mustatumakkeen dopamiinilla on yhteyttä masennukseen motorisen säätelyn lisäksi.  Tämä voisi merkitä, että dopamiinilääkkeillä olisi tehoa Parkinson-potilaiden masennukseen. Tutkimukset ja käytäntö eivät kovin paljon tätä tue; levodopalla ei juuri ole vaikutusta masennukseen, mutta dopamiiniagonisteilla on kuvattu jonkin verran masennusta lievittävää vaikutusta.

Helsinkiläiset patologit ovat olleet mukana katsauksessa, jossa käsitellään kysymystä, alkaako Parkinsonin tauti aivoista ja leviää muualle elimistöön, kuten suoleen vai tapahtuuko päinvastoin (31). Viime vuosina on yhä enemmän tullut näyttöä, että Parkinsonin taudin ja muiden Lewyn kappale -tautien alkuprosessi olisi suolistosta ja hajukäämissä ja tauti leviäisi sieltä aivoihin. Toisaalta on myös näyttöä päinvastaisesta tilanteesta. Taudin alkukohta ja kuten syykin ovat vielä epäselviä. Katsauksen kirjoittajat ovat havainneet, että Parkinson-potilaiden aivomuutokset voidaan jakaa kahteen ryhmään: toisessa patologia on erityisesti aivorungossa, josta se leviää ylöspäin ja toisessa patologia keskittyy amygdala-tumakkeeseen, ohimolohkon sisäosiin ja mustatumakkeeseen. Ensimmäinen ryhmä saattaisi vastata aivojen ulkopuolelta alkavaa taudinkuvaa ja jälkimmäinen ryhmä ensin aivoista alkavaa tautia. Kaikkia tapauksia ei voida kuitenkaan luokitella oikein kumpaakaan ryhmään. Katsaus tuo ajankohtaista tietoa Parkinsonin taudin alkutapahtumista.

Stimulaattorihoito

Aivojen stimulaattorihoito (DBS) on paljon käytössä edenneessä Parkinsonin taudissa. Siitä on kuitenkin osoitettu olevan hyötyä myös dystonian hoidossa. Tällöin elektrodit laitetaan globus pallidus -tumakkeen sisäosiin, kun Parkinsonin taudissa käytetään useimmiten subtalaamista tumaketta. Tyypillisesti DBS auttaa hitaasti dystoniaoireisiin, useimmiten kuukausien aikana. Turkulaiset, helsinkiläiset ja muutamat muut neurologit tutkivat, mitä tapahtuu, jos dystoniapotilaiden stimulaattori sammutetaan kahdeksi päiväksi (32).  Tutkimuksessa oli mukana 12 dystoniapotilasta. Suurimmalla osalla oli kervikaalinen dystonia, mutta osalla myös laajemmalle levinneitä oireita. Jo puolen tunnin kuluttua stimulaattorin sammuttamisesta potilaiden dystoniaoireet selvästi pahenivat, joka vielä lisääntyi kahden päivän kohdalla sammuttamisesta. Yhden potilaan oireet pahenivat heti sammuttamisen jälkeen ja hänellä laite on kytkettävä 10 min:ssa takaisin päälle.  Tutkimus osoittaa, että stimulaattorista on hyötyä dystoniassa ja että oireet palaavat varsin nopeasti sen sammuttamisen jälkeen.

Etäseuranta

FT Saara Rissanen Kuopiosta kollegoineen on kehittänyt lihasaktiviteettiin (EMG) perustuvan Parkinsonin taudin oireiden etäseurannan (33). Tutkimuksessa oli mukana seitsemän lääkehoidossa olevaa potilasta ja yhdeksän stimulaattoripotilasta, joiden yläraajan iholle liimattiin pieni EMG-anturi, joka keräsi tietoa vapinasta, jäykkyydestä ja tahattomista liikkeistä. Laitteisto mittasi hyvin Parkinson-potilaiden oireita verrattuna heidän pitämäänsä kotipäiväkirjaan ja myös lääkärin tekemään arvioon. Parhaiten se mittasi vapinaa. Tässä on yksi uusi kotiseurantaan soveltuva laitteisto Parkinson-potilaille. Laitteiston kaupallistamista varten on perustettu Adamant Health niminen yritys.

Kliininen tutkimus

Otsakolmion (keskellä otsaa kulmakarvojen välissä oleva alue) eli glabellan koputus on ollut käytössä vuodesta 1896 eräänä Parkinsonin taudin diagnostisista testeistä. Normaalisti otsakolmion koputus sormella aiheuttaa silmien räpäytyksen, joka sammuu koputusta toistettaessa, yleensä jo kolmannen koputuksen kohdalla. Sen sijaan Parkinson-potilailla räpäytys ei lopu koputusta toistettaessa. Koskaan ei ole kuitenkaan kunnolla tutkittu, kuinka hyvä tämä testi itse asiassa on erottamaan Parkinsonin tautia terveistä tai muista liikehäiriöistä. Turkulaiset ja helsinkiläiset neurologit päättivät selvittää asian (34)*. He tutkivat 167 Parkinson-potilasta, 47 essentiaalista vapinaa sairastavaa potilasta ja 40 tervettä henkilöä. Kaikille tehtiin dopamiinitransportteri-Spect tutkimus (DAT-Scan) ja kliininen arviointi. 89:lle potilaalle koputustesti toistettiin runsaan 2 vuoden kuluttua. Tuloksena oli, että Parkinson-potilaiden ja essentiaalista vapinaa sairastavien potilaiden välillä ei ollut merkittävää eroa räpäytyksen sammumisessa tai jatkumisessa.  Osalla terveistäkin (n. 25 %) räpäytys ei sammunut useammankaan koputuksen jälkeen. Glabellan koputustesti ei myöskään korreloinut Spect-tutkimuksessa saatuihin tuloksiin. Kahden vuoden päästä uusintatestissä tulos muuttui 20 %:lla Parkinson-potilaista ja 39 %:lla essentiaalista vapinaa sairastavista. Tutkimus osoittaa, että otsakolmion koputustesti ei ole kovin hyvä Parkinsonin taudin diagnostinen merkki.

Suomalaiset neurologit ovat tutkineet Parkinson-potilaiden tahattomien liikkeiden eli dyskinesioiden arvioinnissa käytettävän arviointiasteikon suomenkielisen version pätevyyttä (35). Englanninkielinen dyskinesian arviointiasteikko on ollut käytössä yli kymmenen vuotta. Kliinisissä monikansallisissa tutkimuksissa tarvitaan maan omalle kielelle tehtyä versiota. Kaksi tiimiä käänsi asteikon suomeksi ja korjausten jälkeen saatiin lopullinen versio. Suomenkielistä dyskinesia-asteikkoa testattiin 250 Parkinsonin tautia sairastavalla potilaalla. Tilastollisten analyysien perusteella käännetty versio vastasi vertailuna käytettyä espanjankielistä versiota ja on nyt siis käytettävissä suomenkielisten Parkinson-potilaiden tahattomia liikkeitä arvioitaessa. Vielä täytyisi suomentaa Parkinsonin taudin arvioinnissa käytettävä arviointiasteikko (MDS-UPDRS) ja ei-motorinen asteikko (MDS-NMS).

Lopuksi

Koronavuodesta 2021 huolimatta ilahduttavan monta korkeatasoista ja monipuolista suomalaista kliinistä tutkimusta liikehäiriöistä on julkaistu. Pitkästä aikaa myös lääkehoidosta oli tutkimuksia. Suomen Parkinson-säätiö on ollut tukemassa montaa yllä lueteltua tutkimusta.

* Suomen Parkinson-säätiö on tukenut tutkimusta.

31.1.2022

Seppo Kaakkola, Prof. (h.c.)

Suomen Parkinson-säätiön hallituksen pj

Lähdeviitteet

1. Kuusimäki T, Al-Abdulrasul H, Kurki S, et al. Increased Risk of Parkinson's Disease in Patients With Schizophrenia Spectrum Disorders. Mov Disord 2021;36(6):1353-1361.

2. Hentilä E, Tiihonen M, Taipale H, Hartikainen S, Tolppanen AM. Incidence of antidepressant use among community dwellers with and without Parkinson's disease - a nationwide cohort study. BMC Geriatr 2021;21(1):202.

3. Nielsen SS, Warden MN, Sallmen M, et al. Solvent exposed occupations and risk of Parkinson disease in Finland. Clin Park Relat Disord 2021;4:100092.

4. Talaslahti T, Ginters M, Kautiainen H, et al. Criminal Behavior in the Four Years Preceding Diagnosis of Neurocognitive Disorder: A Nationwide Register Study in Finland. Am J Geriatr Psychiatry 2021;29(7):657-665.

5. Virtanen S, Sidorchuk A, Fernandez de la Cruz L, et al. Association of Tourette Syndrome and Chronic Tic Disorder With Subsequent Risk of Alcohol- or Drug-Related Disorders, Criminal Convictions, and Death: A Population-Based Family Study. Biol Psychiatry 2021;89(4):407-414.

6. Jaakkola E, Huovinen A, Kaasinen V, Joutsa J. No Change in Prevalence of Impulse Control Disorder Behaviors in Parkinson's Disease During the Last Decade. Mov Disord 2021;36(2):521-523.

7. Jaakkola E, Joutsa J. Screening Instruments and Prevalence of Impulse Control Disorders. Mov Disord Clin Pract 2021;8(5):816-817.

8. Mertsalmi TH, But A, Pekkonen E, Scheperjans F. Irritable Bowel Syndrome and Risk of Parkinson's Disease in Finland: A Nationwide Registry-Based Cohort Study. J Parkinsons Dis 2021;11(2):641-651.

9. Heinzel S, Aho VTE, Suenkel U, et al. Gut Microbiome Signatures of Risk and Prodromal Markers of Parkinson Disease. Ann Neurol 2021;90(3):E1-E12.

10. Aho VTE, Houser MC, Pereira PAB, et al. Relationships of gut microbiota, short-chain fatty acids, inflammation, and the gut barrier in Parkinson's disease. Mol Neurodegener 2021;16(1):6.

11. van Kessel SP, Auvinen P, Scheperjans F, El Aidy S. Gut bacterial tyrosine decarboxylase associates with clinical variables in a longitudinal cohort study of Parkinsons disease. NPJ Parkinsons Dis 2021;7(1):115.

12. Murros KE, Huynh VA, Takala TM, Saris PEJ. Desulfovibrio Bacteria Are Associated With Parkinson's Disease. Front Cell Infect Microbiol 2021;11:652617.

13. Plassais J, Gbikpi-Benissan G, Figarol M, et al. Gut microbiome alpha-diversity is not a marker of Parkinson's disease and multiple sclerosis. Brain Commun 2021;3(2):fcab113.

14. Jucaite A, Cselenyi Z, Kreisl WC, et al. Glia Imaging Differentiates Multiple System Atrophy from Parkinson's Disease: A Positron Emission Tomography Study with [(11) C]PBR28 and Machine Learning Analysis. Mov Disord 2022;37(1):119-129.

15. Waggan I, Rissanen E, Tuisku J, et al. Effect of dopaminergic medication on adenosine 2A receptor availability in patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2021;86:40-44.

16. Honkanen EA, Noponen T, Hirvilammi R, et al. Sex correction improves the accuracy of clinical dopamine transporter imaging. EJNMMI Res 2021;11(1):82.

17. Honkanen EA, Eklund M, Nuuttila S, et al. Dopamine transporter binding in symptomatic controls and healthy volunteers: Considerations for neuroimaging trials. Neuroimage Clin 2021;32:102807.

18. Kaasinen V, Vahlberg T, Stoessl AJ, Strafella AP, Antonini A. Dopamine Receptors in Parkinson's Disease: A Meta-Analysis of Imaging Studies. Mov Disord 2021;36(8):1781-1791.

19. Peralta C, Strafella AP, van Eimeren T, et al. Pragmatic Approach on Neuroimaging Techniques for the Differential Diagnosis of Parkinsonisms. Mov Disord Clin Pract 2022;9(1):6-19.

20. Sainio MT, Aaltio J, Hyttinen V, et al. Effectiveness of clinical exome sequencing in adult patients with difficult-to-diagnose neurological disorders. Acta Neurol Scand 2022;145(1):63-72.

21. Kuukasjärvi A, Landoni JC, Kaukonen J, et al. IMPDH2: a new gene associated with dominant juvenile-onset dystonia-tremor disorder. Eur J Hum Genet 2021;29(12):1833-1837.

22. Blauwendraat C, Iwaki H, Makarious MB, et al. Investigation of Autosomal Genetic Sex Differences in Parkinson's Disease. Ann Neurol 2021;90(1):35-42.

23. Chia R, Sabir MS, Bandres-Ciga S, et al. Genome sequencing analysis identifies new loci associated with Lewy body dementia and provides insights into its genetic architecture. Nat Genet 2021;53(3):294-303.

24. Viljaharju V, Mertsalmi T, Pauls KAM, et al. Single-Center Study of 103 Consecutive Parkinson's Disease Patients with Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel. Mov Disord Clin Pract 2022;9(1):60-68.

25. Pauls KAM, Toppila J, Koivu M, Eerola-Rautio J, Udd M, Pekkonen E. Polyneuropathy monitoring in Parkinson's disease patients treated with levodopa/carbidopa intestinal gel. Brain Behav 2021;11(12):e2408.

26. Freire-Alvarez E, Kurca E, Lopez Manzanares L, et al. Levodopa-Carbidopa Intestinal Gel Reduces Dyskinesia in Parkinson's Disease in a Randomized Trial. Mov Disord 2021;36(11):2615-2623.

27. Leta V, Dafsari HS, Sauerbier A, et al. Personalised Advanced Therapies in Parkinson's Disease: The Role of Non-Motor Symptoms Profile. J Pers Med 2021;11(8).

28. Sjögren M, Huttunen HJ, Svenningsson P, Widner H. Genetically Targeted Clinical Trials in Parkinson's Disease: Learning from the Successes Made in Oncology. Genes (Basel) 2021;12(10).

29. Bondarenko O, Saarma M. Neurotrophic Factors in Parkinson's Disease: Clinical Trials, Open Challenges and Nanoparticle-Mediated Delivery to the Brain. Front Cell Neurosci 2021;15:682597.

30. Saari L, Heiskanen L, Gardberg M, Kaasinen V. Depression and Nigral Neuron Density in Lewy Body Spectrum Diseases. Ann Neurol 2021;89(5):1046-1050.

31. Borghammer P, Horsager J, Andersen K, et al. Neuropathological evidence of body-first vs. brain-first Lewy body disease. Neurobiol Dis 2021;161:105557.

32. Honkanen EA, Korpela J, Pekkonen E, Kaasinen V, Reich MM, Joutsa J. Reappearance of Symptoms after GPi-DBS Discontinuation in Cervical Dystonia. Mov Disord Clin Pract 2021;8(3):406-411.

33. Rissanen SM, Koivu M, Hartikainen P, Pekkonen E. Ambulatory surface electromyography with accelerometry for evaluating daily motor fluctuations in Parkinson's disease. Clin Neurophysiol 2021;132(2):469-479.

34. Nuuttila S, Eklund M, Joutsa J, et al. Diagnostic accuracy of glabellar tap sign for Parkinson's disease. J Neural Transm (Vienna) 2021;128(11):1655-1661.

35. Kaasinen V, Scheperjans F, Kärppä M, et al. Validation of the Finnish Version of the Unified Dyskinesia Rating Scale. Eur Neurol 2021;84(6):444-449.