Tekstin koko

Alfasynukleiini Parkinsonin taudissa ja siihen liittyvä kokeellinen tutkimus Helsingin yliopistossa

Monissa neurologisissa sairauksissa on havaittu taudille tyypillistä poikkeavaa proteiinien eli valkuaisaineiden kertymistä elimistöön. Parkinsonin taudissa hermosolujen runko-osaan kertyy alfasynukleiini nimistä proteiinia. Tämä on yksi Parkinsonin taudin neuropatologisista tunnusmerkeistä. Normaalisti alfasynukleiini on yksisäikeisenä (monomeerinä) liukoinen proteiini, joka on kaikilla ihmisillä osa solujen normaalia toimintaa. Tuntemattomasta syystä Parkinsonin taudissa alfasynukleiinista tulee liukenematon, se muodostaa toksisia oligomeerejä (useampia säikeitä yhdessä) tai se sakkautuu ja muodostaa pallon muotoisia Lewyn kappaleita. Alfasynukleiinin lisäksi Lewyn kappaleiden on havaittu koostuvan pääasiallisesti myös toisesta proteiinista, jota kutsutaan ubikitiiniksi. Ubikitiini ohjaa soluissamme tapahtuvaa fysiologista proteiinien pilkkoutumista. Sen löytyminen Lewyn kappaleista viittaa siihen, että hermosolut ovat yrittäneet hajottaa alfasynukleiinia siinä onnistumatta.

Liukenemattoman alfasynukleiinin tai sen polymeerien kertyminen dopamiinihermosoluihin voi heikentää solun normaaleja toimintoja, kuten proteiinin kulkeutumista tai molekyylien liikettä solukalvoille. Pitemmällä aikavälillä solunsisäinen stressitila voi lisääntyä, millä voi olla merkitystä taudin synnyssä. Nigrostriataalisen dopamiiniradan hermosolujen tiedetään olevan varsin herkkiä solustressille.

Alfasynukleiinin on yleisesti elimistössä esiintyvä proteiini, jota on aivojen lisäksi esim. sydämessä ja lihaksissa. Aivoissa alfasynukleiini sijaitsee presynaptisissa hermosoluissa ja sillä on tärkeä merkitys hermosolujen päätteissä olevien molekyylien kierrätyksessä. Elimistö uusiokäyttää hyödylliset molekyylit.

Nykykäsityksen mukaan alfasynukleiini on mukana synaptisten vesikkelien toiminnassa ja välittäjäaineiden, kuten dopamiinin, vapautumisessa. Alfasynukleiini suhteen poistogeeniset hiiret, joilta proteiini puuttuu kokonaan, ovat kuitenkin päällisin puolin normaaleja ja lisääntyvät hyvin. Tarkoissa mittauksissa on kuitenkin havaittu muutoksia striatumin dopamiinin aineenvaihdunnassa.

Helsingin yliopistossa tutkitaan alfasynukleiinia kahdessa tutkimusryhmässä aivan erilaisilla strategioilla

I Alfasynukleiinin haitallisten vaikutusten hoitaminen kasvutekijöitä antamalla

Prof. Mart Saarman, dos. Merja H. Voutilaisen, dos. Mikko Airavaaran ja heidän oppilaansa tutkivat aivojen dopamiinisoluja suojaavan hermokasvutekijän (CDNF:n) vaikutuksia Parkinsonin taudin kokeellisissa hiiri- ja rotta- ja solumalleissa, joissa vaurio on aiheutettu alfasynukleiinin kerryttämisellä. Tarkoituksena on yksinkertaisesti korjata vaurioituneita dopamiinineuroneita annostelemalla CDNF-proteiinia suoraan striatumiin.

Kolmea lähestymistapaa käytetään tutkittaessa CDNF:n ja alfasynukleiinin vuorovaikutuksia.

1) Alfasynukleiinin kertymismallissa käytetään muunneltuja AAV-viruksia (adeno-associated virus) eli ns. AAV-vektoreita, joiden avulla ihmisen alfasynukleiinia tuottava geeni infusoidaan suoraan susbtantia nigraan ja saadaan siellä aikaan alfasynukleiinin yli-ilmentyminen. Tästä seuraa vähitellen dopamiinihermosolujen surkastumisen nigrostriataalisessa hermoradassa. CDNF:ää voidaan sitten annostella striatumiin ja seurata vaurion ja käyttäytymisen muutoksia.

2) Toisena menetelmänä käytetään Virginia Leen (Pittsburghin yliopisto, USA) kehittämää alfasynukleiini säikeisiin perustuvaa menetelmää hiirissä. Siinä tutkitaan aivoihin infusoitujen säikeiden vaikutusta dopamiinisoluihin sekä sitä, voidaanko niiden aiheuttamaa solujen rappeutumista estää aivoihin annetulla CDNF:llä.

3) Kolmantena mallina käytetään hiirien aivoista tehtyjä soluviljelmiä, joihin on lisätty ihmisen alfasynukleiinisäikeitä. CDNF-hoito voidaan lisätä suoraan viljelmiin.

II Alfasynukleiinin polymeerien ja sakkauminen liuottaminen ja muodostumisen estäminen prolyyli oligopeptidaasin (PREP) estäjillä

Aivan toisenlainen lähestymistapa alfasynukleiinin sakkautumisongelmaan on dos. Timo Myöhäsellä ja hänen ryhmällään Helsingin yliopiston farmasian laitoksen farmakologian ja lääkehoidon osastolla. Prof. (emer.) Pekka T. Männistön yli 10 vuotta sitten aloittama hanke kehittää muistihäiriöiden hoitoon prolyyli oligopeptidaasin (PREP) estäjiä on saanut uuden ulottuvuuden. On yllättäen käynyt ilmi, että eräät PREP-estäjät liuottavat alfasynukleiinin haitallisia polymeerejä sekä soluvapaassa liuoksessa, soluviljelmissä että myös hiirien aivoissa. PREP-proteiini sen sijaan lisää näiden haitallisten alfasynukleiinipolymeerien muodostumista ja myös sakkaumia tulee enemmän. Kaiken huipuksi PREP-estäjät parantavat alfasynukleiinilla kuormitettujen hiirien käyttäytymistä, vieläpä erittäin nopeasti, tunneissa tai päivissä. CDNF-terapiaan verrattuna tämä hoitoidea iskee suoraan dopamiinisolujen tuhon mahdolliseen aiheuttajaan, mutta ei vaikuta suoraan dopamiinisolujen hyvinvointiin.

Myöhänen on paneutunut erityisesti selvittämään tämän ilmiön mekanismia. PREP-estäjät näyttävät lisäävän autofagien toimintaa ja liuottavan polymeerejä. Parkinsonin taudin hoitoajatuksena voisi olla aivoihin kulkeutuvien PREP-estäjien antaminen potilaille mahdollisimman varhaisessa vaiheessa, jolloin ainakin sakkaumien ilmeinen toksisuus voitaisiin välttää ja tautiprosessi pysäyttää. Kun eräissä muissakin aivosairauksissa on sakkautuvia valkuaisia, myös niiden vastaavanlainen hoito voisi olla mahdollista.

Myöhänen on myös aloittanut uudentyyppisten PREP-estäjien syntetisoinnin yhdessä farmaseuttisen kemian asiantuntijoiden kanssa. Erikoista on nimittäin se, etteivät PREP-eston tehokkuus ja sakkaumien liuotusteho näytä suoraan korreloivan. Huonotkin PREP-estäjät voivat siis olla hyviä sakkaumien liuottajia.

Artikkelin päivittänyt 15.11.2017 professori (emer) Pekka T. Männistö