Tekstin koko

Suomalaisten Parkinson-potilaiden geenitutkimuksia

Viime vuosina on löydetty useita geenivirheitä, jotka selittävät periytyviä Parkinsonin tauteja tai parkinsonismeja (Ks. artikkelia Geenivirheet Parkinsonin taudissa). Osa periytyvistä muodoista johtuu yhden geenin virheistä (monogeenisesti periytyvät) ja ne voivat olla joko vallitsevasti tai peittyvästi periytyviä. Lisäksi tunnetaan monia ns. geenivariantteja, joihin joko liittyy parkinsonismi tai ne lisäävät riskiä sairastua Parkinsonin tautiin tai sitä muistuttaviin parkinsonismeihin.

Myös Suomessa on tehty aktiivisti tutkimusta, jolla on pyritty selvittämään suomalaisten Parkinson-potilaiden mahdollisia geenivirheitä. Olen koonnut taulukkoon kirjallisuudesta löytämiäni suomalaisilla Parkinson-potilailla tehtyjä geenitutkimuksia. Taulukko ei varmaankaan ole täydellinen, mutta osoittaa kuitenkin, että varsin runsaasti tutkimuksia on tehty.

Taulukko. Suomalaisilla Parkinson-potilailla tehtyjä julkaistuja geenitutkimuksia. Potilasmäärissä annettu suomalaisten potilaiden määrät, osassa tutkimuksia on mukana muualtakin potilaita.

geeni

tutkimustapa

Parkinson-potilasmäärä

tulos

viite

Apolipoprotein E

polymorfia

15

genotyyppi- ja alleelifrekvenssit kuten kontrolleilla

(1)

Apolipoprotein E

polymorfia

11

alleelifrekvenssit kuten kontrolleilla

(2)

Apolipoprotein E

polymorfia

147

genotyyppi- ja alleelifrekvenssit kuten kontrolleilla

(3)

BCHE

polymorfia

13

genotyyppi- ja alleelifrekvenssit kuten kontrolleilla

(4)

BDNF

polymorfia

52

genotyyppi- ja alleelifrekvenssit kuten kontrolleilla

(5)

BDNF

polymorfia

145

genotyyppi- ja alleelifrekvenssit kuten kontrolleilla

(6)

COMT

polymorfia

158

alleelifrekvenssit kuten kontrolleilla

(7)

COMT

polymorfia

147

alleelifrekvenssit kuten kontrolleilla

(3)

DCP1

polymorfia

13

genotyyppi- ja alleelifrekvenssit kuten kontrolleilla

(4)

DJ-1

polymorfia

(g.168_185del)

147

genotyyppi- ja alleelifrekvenssit kuten kontrolleilla

(8)

ESR1 (PvuII)

polymorfia

41 (dementia)

genotyyppi- ja alleelifrekvenssit kuten kontrolleilla

(9)

FGF20

polymorfia

144

genotyyppi-, alleeli- ja haplotyyppifrekvenssit kuten kontrolleilla

(10)

GDNF

sekvenssianalyysi

30

ei patologisia mutaatioita

(11)

IL1A, IL1B, IL1RN

polymorfia

52

IL1B*1 genotyyppi tavallisempi PD:ssä, muissa ei eroja

(12)

M129V

polymorfia

142

genotyyppi- ja alleelifrekvenssit kuten kontrolleilla

(13)

MAPT

polymorfia

60

vähäistä eroa eräissä genotyyppi-, alleeli- ja haplotyyppifrekvensseissä

(14)

MTDN

polymorfia

238

superklusteri JTIWX tavallisempi PD-potilailla

(15)

iNOS, nNOS

polymorfia

144

iNOS22 A/A genotyyppi harvinaisempi PD:ssä, muissa ei eroja

(16)

Parkin

8 mutaation haku

22

ei tutkittuja mutaatioita

(17)

Parkin

polymorfia

147

alleelifrekvenssit kuten kontrolleilla

(3)

Parkin

geenipaneeli

2

potilailla tunnetut parkin-mutaatiot

(18)

PINK1

polymorfia

147

genotyyppi-, alleeli- ja haplotyyppifrekvenssit kuten kontrolleilla

(19)

POLG1

sekvenssianalyysi

140

Parkinson-potilailla muutama harvinainen POLG variantti

(20)

POLG1

sekvenssianalyysi

6

2 eri mutaatiota: parkinsonismi, ptoosi, oftalmoplegia, lihasheikkous

(21)

POLG1

sekvenssianalyysi

1

W748S mutaatio: parkinsonismi, ataksia, oftalmoplegia, neuropatia, kuulovika

(22)

POLG1

9 mutaation haku

704

2 yhdistelmäheterotsygoottia

(23)

PON1

polymorfia

144

genotyyppi-, alleeli- ja haplotyyppifrekvenssit kuten kontrolleilla

(24)

SEMA5A

polymorfia

146

genotyyppi-, alleeli- ja haplotyyppifrekvenssit kuten kontrolleilla

(25)

SNCA

sekvenssianalyysi

22

ei mutaatioita

(17)

SNCA

multiplikaation
mutaatioanalyysi

147

ei mutaatioita

(26)

SNCA

sekvenssianalyysi

3

kaikilla A53E mutaatio

(27)

SNCA

sekvenssianalyysi

2

molemmilla A53E mutaatio

(28)

SNCA

sekvenssianalyysi

157

yhdellä A53E mutaatio

(29)

 

 

 

 

 

Koko genomi

sekvenssianalyysi

387

ei varmoja tautimutaatioita

(30)

Koko eksomi

sekvenssianalyysi

438

useampi uusi variantti, merkitys?

(31)

Tunnetut 6 riskivarianttia
Koko eksomi

sekvenssianalyysi

852

225

POLG1 CAG ei-10Q, GBA p.L444P variantti assosioituvat tautiin
LRRK2, SMPD1 poikkeavia variantteja

(32)

BCHE = butyrylcholinesterase; BDNF = brain-derived neurotphic factor; COMT = catechol-O-methyltransferase; DCPI = dipeptidyl carboxypeptidase 1; ESR1 = estrogen receptor 1; DJ-1 = Daisuke Junko 1; FGF20 = fibroblast growth factor 20; GBA = glucocerebrosidase; GDNF = glial cell line-derived neurotrophic factor; IL1A = interleukin 1A; IL1B = interleukin 1B; IL1RN = interleukin 1 receptor antagonist; iNOS = inducible nitric oxide synthase; LRRK2 = leucine–rich repeat kinase 2; M129V = human prion gene M129V; MAPT = microtubule-associated protein tau; MTDN = mitochondrial DNA-encoded complex I genes; nNOS = neuronal nitric oxide synthase; PINK1 = phosphatase and tensin homolog-induced putative kinase 1; POLG1 = polymerase gamma 1; PON1 = paraoxonase 1; SEM5A = semaphorin 5A; SMPD1 = sphingomyelin phosphodiesterase 1SNCA = alfa-synukleiini

Varhaisimmissa tutkimuksissa on selvitelty lähinnä erilaisten geenivarianttien osuutta suomalaisilla Parkinson-potilailla, mutta tutkimusmenetelmien kehittyessä on päästy myös etsimään yhden geenin virheistä johtuvia muotoja. Kokonaisuudessaan tutkimustuloksista viittaavat siihen, että varsin vähän on löytynyt suomalaisilta potilailta geenivirheitä tai poikkeavia variantteja.

Maailmalla tavallisimmat yhden geenin virheestä johtuvat taudit ovat geeneissä LRRK2 ja parkin. Kuten taulukosta ilmenee, on kirjallisuudessa kuvattu vain kaksi parkin-geenivirheeseen liittyvää suomalaista potilasta. Synukleiini-geenin virheeseen liittyvät mutaatiot olivat ensimmäinen tunnettu vallitsevasti periytyvä Parkinsonin taudin muoto. Suomesta ei ole löytynyt muualla maailmassa kuvattuja mutaatioita, mutta on löytynyt yksi uusi mutaatio muutamalta potilaalta eri suvuista. Lisäksi on kuvattu POLG1-geeniin liittyviä mutaatioita, joihin on liittynyt enemmänkin parkinsonismia ja muita oireita kuin puhdasta Parkinsonin tautia.

On hyvin mahdollista, että Suomesta on löytynyt muitakin perinnöllistä muotoa sairastavia potilaita, jotka eivät tule kirjallisuudessa esiin. Nykyisinhän on saatavilla kaupallisia geenitestejä, joilla voidaan tutkia tunnettuja mutaatioita, usein monia mutaatioita samasta näytteestä (ns. geenipaneelit).

Kaiken kaikkiaan tutkimuksista saa vaikutelman, että suomalaisilla Parkinson-potilailla saattaa olla geenivirheitä ja taudille altistavia variantteja, joita ei vielä tunneta tai ei tavata muualla maailmassa. Suomalaisethan ovat geneettisessä mielessä oma isolaattinsa. Toivottavasti biopankkijärjestelmä omalta osaltaan tuo apua tähän selvitykseen. Tällöin olisi mahdollisuus tutkia suuria potilasmääriä. Toisaalta edelleenkin myös yhden tai muutaman suvun tutkimukset, joissa näyttäisi olevan selvästi periytyvä Parkinsonin muoto, voivat omalta osaltaan tuoda esiin uusia geenivirheitä. Tutkimustyötä siis riittää. Suomen Parkinson-säätiö on tukenut apurahoin useita suomalaisilla potilailla tehtyjä tutkimuksia.

 

12.3.2018

Seppo Kaakkola, prof. h.c.

Kirjallisuutta

1.           Helisalmi S, Linnaranta K, Lehtovirta M, ym. Apolipoprotein E polymorphism in patients with different neurodegenerative disorders. Neurosci Lett 1996;205:61-4.

2.           Mattila PM, Koskela T, Roytta M, ym. Apolipoprotein E epsilon4 allele frequency is increased in Parkinson's disease only with co-existing Alzheimer pathology. Acta Neuropathol 1998;96:417-20.

3.           Eerola J, Launes J, Hellström O, ym. Apolipoprotein E (APOE), PARKIN and catechol-O-methyltransferase (COMT) genes and susceptibility to sporadic Parkinson's disease in Finland. Neurosci Lett 2002;330:296-8.

4.           Mattila KM, Rinne JO, Röyttä M, ym. Dipeptidyl carboxypeptidase 1 (DCP1) and butyrylcholinesterase (BCHE) gene interactions with the apolipoprotein E epsilon4 allele as risk factors in Alzheimer's disease and in Parkinson's disease with coexisting Alzheimer pathology. J Med Genet 2000;37:766-70.

5.           Saarela MS, Lehtimäki T, Rinne JO, ym. No association between the brain-derived neurotrophic factor 196 G>A or 270 C>T polymorphisms and Alzheimer's or Parkinson's disease. Folia Neuropathol 2006;44:12-6.

6.           Xiromerisiou G, Hadjigeorgiou GM, Eerola J, ym. BDNF tagging polymorphisms and haplotype analysis in sporadic Parkinson's disease in diverse ethnic groups. Neurosci Lett 2007;415:59-63.

7.           Syvänen AC, Tilgmann C, Rinne J, ym. Genetic polymorphism of catechol-O-methyltransferase (COMT): correlation of genotype with individual variation of S-COMT activity and comparison of the allele frequencies in the normal population and parkinsonian patients in Finland. Pharmacogenetics 1997;7:65-71.

8.           Eerola J, Hernandez D, Launes J, ym. Assessment of a DJ-1 (PARK7) polymorphism in Finnish PD. Neurology 2003;61:1000-2.

9.           Mattila KM, Rinne JO, Röytta M, ym. Lack of association between an estrogen receptor 1 gene polymorphism and Parkinson's disease with dementia. Acta Neurol Scand 2002;106:128-30.

10.         Clarimon J, Xiromerisiou G, Eerola J, ym. Lack of evidence for a genetic association between FGF20 and Parkinson's disease in Finnish and Greek patients. BMC Neurol 2005;5:11.

11.         Wartiovaara K, Hytönen M, Vuori M, ym. Mutation analysis of the glial cell line-derived neurotrophic factor gene in Parkinson's disease. Exp Neurol 1998;152:307-9.

12.         Mattila KM, Rinne JO, Lehtimäki T, ym. Association of an interleukin 1B gene polymorphism (-511) with Parkinson's disease in Finnish patients. J Med Genet 2002;39:400-2.

13.         Scholz SW, Xiromerisiou G, Fung HC, ym. The human prion gene M129V polymorphism is not associated with idiopathic Parkinson's disease in three distinct populations. Neurosci Lett 2006;395:227-9.

14.         Fung HC, Xiromerisiou G, Gibbs JR, ym. Association of tau haplotype-tagging polymorphisms with Parkinson's disease in diverse ethnic Parkinson's disease cohorts. Neurodegener Dis 2006;3:327-33.

15.         Autere J, Moilanen JS, Finnilä S, ym. Mitochondrial DNA polymorphisms as risk factors for Parkinson's disease and Parkinson's disease dementia. Hum Genet 2004;115:29-35.

16.         Hague S, Peuralinna T, Eerola J, ym. Confirmation of the protective effect of iNOS in an independent cohort of Parkinson disease. Neurology 2004;62:635-6.

17.         Autere JM, Hiltunen MJ, Mannermaa AJ, ym. Molecular genetic analysis of the alpha-synuclein and the parkin gene in Parkinson's disease in Finland. Eur J Neurol 2002;9:479-83.

18.         Kaasinen V, Hietala M ja Kuoppamäki M. PARK2-geenin mutaatioon liittyvä Parkinsonin tauti. Duodecim 2015;131:1187-90.

19.         Clarimon J, Eerola J, Hellström O, ym. Assessment of PINK1 (PARK6) polymorphisms in Finnish PD. Neurobiol Aging 2006;27:906-7.

20.         Luoma PT, Eerola J, Ahola S, ym. Mitochondrial DNA polymerase gamma variants in idiopathic sporadic Parkinson disease. Neurology 2007;69:1152-9.

21.         Luoma P, Melberg A, Rinne JO, ym. Parkinsonism, premature menopause, and mitochondrial DNA polymerase gamma mutations: clinical and molecular genetic study. Lancet 2004;364:875-82.

22.         Remes AM, Hinttala R, Kärppä M, ym. Parkinsonism associated with the homozygous W748S mutation in the POLG1 gene. Parkinsonism Relat Disord 2008;14:652-4.

23.         Ylönen S, Ylikotila P, Siitonen A, ym. Variations of mitochondrial DNA polymerase gamma in patients with Parkinson's disease. J Neurol 2013;260:3144-9.

24.         Clarimon J, Eerola J, Hellström O, ym. Paraoxonase 1 (PON1) gene polymorphisms and Parkinson's disease in a Finnish population. Neurosci Lett 2004;367:168-70.

25.         Clarimon J, Scholz S, Fung HC, ym. Conflicting results regarding the semaphorin gene (SEMA5A) and the risk for Parkinson disease. Am J Hum Genet 2006;78:1082-4; author reply 92-4.

26.         Johnson J, Hague SM, Hanson M, ym. SNCA multiplication is not a common cause of Parkinson disease or dementia with Lewy bodies. Neurology 2004;63:554-6.

27.         Pasanen P, Myllykangas L, Siitonen M, ym. Novel alpha-synuclein mutation A53E associated with atypical multiple system atrophy and Parkinson's disease-type pathology. Neurobiol Aging 2014;35:2180 e1-5.

28.         Martikainen MH, Päivärinta M, Hietala M, ym. Clinical and imaging findings in Parkinson disease associated with the A53E SNCA mutation. Neurol Genet 2015;1:e27.

29.         Pasanen P, Palin E, Pohjolan-Pirhonen R, ym. SNCA mutation p.Ala53Glu is derived from a common founder in the Finnish population. Neurobiol Aging 2017;50:168 e5- e8.

30.         Hernandez DG, Nalls MA, Ylikotila P, ym. Genome wide assessment of young onset Parkinson's disease from Finland. PLoS One 2012;7:e41859.

31.         Siitonen A, Nalls MA, Hernandez D, ym. Genetics of early-onset Parkinson's disease in Finland: exome sequencing and genome-wide association study. Neurobiol Aging 2017;53:195 e7- e10.

32.         Ylönen S, Siitonen A, Nalls MA, ym. Genetic risk factors in Finnish patients with Parkinson's disease. Parkinsonism Relat Disord 2017;45:39-43.